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许多人类癌症表现出规避适应性免疫系统攻击的能力。近日，来自瑞士洛桑联邦理工学院的研究人员在Science杂志上发表文章，该研究确定了免疫逃避的一个组成部分，它涉及实体瘤中脆性X智力迟钝蛋白(FMRP)的上调。FMRP抑制免疫攻击。FMRP缺陷型肿瘤被活化的T细胞浸润，这些细胞会损害肿瘤的生长并提高小鼠的存活率。从机制上讲，FMRP的免疫抑制是多因素的，包括抑制趋化因子C-C基序趋化因子配体7(CCL7)，同时上调三种免疫调节剂——白细胞介素33(IL-33)、肿瘤分泌蛋白S(PROS1)和细胞外囊泡。基因特征将FMRP的癌症网络与癌症患者的不良预后和治疗反应联系起来。总的来说，FMRP被认为是一种调节器，可以协调抗肿瘤免疫反应的多方面屏障。

关于控制适应性免疫的免疫调节机制的知识已经改变了癌症生物学和治疗。该研究确定了一种涉及神经元RNA结合蛋白脆性X智力迟钝蛋白(FMRP)的免疫调节机制，该机制广泛调节蛋白质翻译和mRNA稳定性，并且在多种形式的癌症中异常上调。

              FMRP在多种人类肿瘤和同源的小鼠肿瘤中上调

这项研究的动机是有报道称，天然过表达FMRP的癌细胞具有侵袭性和转移性，其在发育中的神经元中表达缺失会导致认知缺陷。该报道研究了FMRP在人类肿瘤中的表达，进一步评估了其在癌症小鼠模型中的促肿瘤功能，并评估了其与人类癌症患者预后的关系。

FMRP与肿瘤免疫

许多肿瘤已经形成了抵抗免疫系统攻击和破坏的机制。该研究报道发现，脆性X智力迟钝蛋白(FMRP)在人类癌症中高度表达，与抗肿瘤免疫有关。FMRP最为人所知的是一种RNA结合蛋白，可调节神经元RNA的稳定性和翻译。通过对小鼠癌细胞中的FMRP基因进行基因灭活，研究人员发现缺乏FMRP的肿瘤生长减少，并且更容易受到T淋巴细胞的攻击。缺乏FMRP的肿瘤细胞表现出肿瘤微环境的重塑、巨噬细胞极化和参与效应CD8+T细胞募集的趋化因子的上调。

癌细胞中缺乏FMRP表达的肿瘤会引起CD8和CD4T细胞的炎症，这些T细胞抑制肿瘤细胞生长和小鼠存活率提高。

当人类肿瘤组织微阵列对FMRP的表达进行免疫染色时，大多数肿瘤表达FMRP，而同源正常组织则没有。为了研究这种广泛上调的功能意义，通过CRISPR-Cas9基因编辑构建FMR1基因敲除小鼠癌细胞系（FMRP-KO），与野生型FMRP表达细胞系平行对照，接种到免疫缺陷或者免疫增强的小鼠中。与免疫缺陷宿主中的同基因WT肿瘤相比，携带FMRP-KO肿瘤的小鼠具有相似的存活率，这表明FMRP本身不参与刺激肿瘤生长。相比之下，免疫活性宿主的肿瘤生长受到损害，存活时间延长，这与适应性免疫系统有关。

事实上，表达FMRP的WT肿瘤基本上没有T细胞，而FMRP-KO肿瘤高度发炎。CD8和CD4T细胞的消耗恢复了肿瘤的生长并降低了存活率，这表明FMRP与WT肿瘤的免疫逃避有关。WT和FMRP-KO肿瘤通过单细胞RNA测序进行了分析，揭示了全基因组转录和癌细胞、巨噬细胞和T细胞丰度的显著差异。为了阐明这种多方面调节蛋白的作用，该研究进行了几项功能扰动，结果表明：表达FMRP的癌细胞会产生趋化因子白介素33(IL-33)，它会诱导调节性T细胞，以及肿瘤分泌的蛋白S(PROS1)配体和外泌体引发促肿瘤(M2)巨噬细胞。这两种细胞类型都是免疫抑制的，共同构成了抵御T细胞攻击的屏障。相比之下，FMRP-KO癌细胞下调所有三个因子并上调C-C基序趋化因子配体7(CCL7)，这有助于募集和激活T细胞。此外，免疫刺激性巨噬细胞在这种情况下发育，表达三种促炎趋化因子——CCL5、CXCL9和CXCL10——它们与CCL7合作招募T细胞。

免疫抑制性M2样巨噬细胞在WT肿瘤的TME中丰富，但在FMRP-KO肿瘤中不丰富，由PROS1和癌细胞衍生的外泌体编程，这些外泌体均由WT癌细胞高度表达。

最后，FMR1 mRNA和FMRP蛋白水平都不足以预测癌症患者队列的结果。FMR1 mRNA 和FMRP蛋白水平都不足以预测癌症患者队列的结果。认识到FMRP作为RNA结合蛋白的功能可调节mRNA稳定性，从而调节转录组数据集中的水平，通过比较培养和肿瘤内表达FMRP的癌细胞与缺乏FMRP的癌细胞，开发了反映FMRP的癌症调节活性的基因特征（涉及156个基因）。FMRP癌症活动特征可以预测多种人类癌症的生存；与不同肿瘤类型的T细胞浸润强度抗相关，与FMRP的免疫抑制作用一致；并且与选定队列中对免疫检查点抑制剂和免疫依赖性化疗的反应相对较差有关。

模式图：FMRP使肿瘤能够逃避免疫系统的攻击

上调的FMRP表达和活性参与了癌细胞中的免疫抑制程序（左上），使肿瘤无法穿透，从而产生所谓的免疫沙漠（右上）。相比之下，它的缺失与重新编程的肿瘤微环境相关，该微环境募集和激活T淋巴细胞，产生炎症肿瘤，包括CD8T细胞（红色免疫染色；右下），从而产生有益的免疫破坏。

结论：

FMRP被揭示为肿瘤微环境中基因和细胞网络的调节剂，有助于肿瘤逃避免疫破坏的能力。

参考文献：
Zeng Q, Saghafinia S, Chryplewicz A, Fournier N, Christe L, Xie YQ, Guillot J, Yucel S, Li P, Galván JA, Karamitopoulou E, Zlobec I, Ataca D, Gallean F, Zhang P, Rodriguez-Calero JA, Rubin M, Tichet M, Homicsko K, Hanahan D. Aberrant hyperexpression of the RNA binding protein FMRP in tumors mediates immune evasion. Science. 2022 Nov 18;378(6621):eabl7207. doi: 10.1126/science.abl7207. Epub 2022 Nov 18. PMID: 36395212.

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