干细胞能不能「延年益寿」？周光前教授分析：为什么看好干细胞抗衰老

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分类：行业动态
作者：华龛生物
来源：华龛生物
发布时间：2023-03-01
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以下文章来源于成体干细胞国家地方实验室（公众号）

一、引言

衰老被认为是一种需干预治疗的疾病，是所有慢性疾病根源。衰老表现为多系统多器官发生器质性磨损、功能性减退，伴发感受与反应钝化、过度氧化应激、组织炎症等。各种慢性疾病的发生发展与“衰老”都有一定关系。

抗衰老是剔除内外环境因素对人体生命过程的破坏和干扰，首要目标是保持机体健康、提高生存质量、达到预期寿命（益寿）；次要目标是延迟衰老过程、延长预期寿命或健康寿命（延年）。抗衰老目标与新兴的长寿医学高度契合，后者是预防性精准医学分支，即利用“衰老时钟”等精准生物标志和细胞基因疗法等先进技术来“延年益寿”。

二、干细胞耗损—衰老结果及主要原因

细胞是生命功能基本单位，人体衰老归根结底是细胞衰老，表现为器官组织的干细胞耗竭和衰老表型增加。科学界将衰老特征描述如下。（1）组织修复作用减弱：疾病发生或衰老过程均起源于内外环境造成的组织损伤，若不及时修复，导致组织结构不完整和功能退化或丧失迁延不愈的炎症及各种慢性难治性疾病。（2）代谢稳态受损：代谢活动维持稳态是长寿和年轻化的关键，细胞受损或衰老的主要变化之一是细胞代谢失衡。通过控制热量、平衡营养、加强锻炼、改善睡眠等良性生活方式，有望改善、维持代谢稳态，尤其是干细胞代谢稳态。（3）广泛组织炎症反应：免疫功能衰退与异常亢进是免疫衰老的重要特征，免疫衰老时全身易感染，发生肿瘤，或出现自身免疫疾病及过敏反应等，与分泌型细胞衰老表型（SASP）和广泛的炎症性衰老交织，成为引发或加速全身多系统衰老的重要原因。因此，抑制细胞衰老和炎症反应、清除衰老细胞、促进细胞再生是实现受损组织修复、保持或重返年轻化、对抗衰老、延寿，乃至逆龄的核心。基于对细胞衰老、细胞代谢、细胞再生及疾病本质的认识，正向赋能与负因清除是抗衰老和延寿的核心。

三、干细胞技术—抗衰与“延寿”的独特机遇

干细胞是体内原始未特化细胞，大多数成体器官中都具备相当可塑性的干细胞或祖细胞，发挥再生、修复、更替、补偿和重建功能，各器官细胞更新速率不同，对组织稳态维持和损伤修复至关重要。

内源性干细胞衰老与机体衰老息息相关。更新速率低的组织分化的细胞能够终身存在，只需利用极少的干细胞群进行再生；具有更高更新速率的细胞，如骨髓中的造血干细胞（HSC）可分化成血液中所有细胞，肠隐窝中的肠干细胞（ISC）可产生肠壁上皮细胞。随着年龄增长，各组织内干细胞静息态维持、分化能力、分化偏好、克隆扩增等方面均发生改变。干细胞微环境中还有免疫细胞浸润，导致干细胞数量减少，自我更新及分化能力减弱，受损组织再生能力降低，影响组织完整性和健康状态，这些变化在大脑、血液、肌肉、皮肤、骨关节等组织尤其明显。

对抗衰老成体组织内干细胞减少或功能失衡的最主要策略是干细胞移植。移植的外源干细胞可通过多种机制实现抗衰老效应，包括利用干细胞的分化能力、旁分泌效应、免疫调控等，对周围其他细胞和组织产生积极影响，包括减轻炎症，减少疤痕（纤维化），增加周围组织血管化，增加氧气输送和代谢交换等。干细胞衍生的外泌体及其他类型微囊泡，不仅富含生物活性脂质，产生生长因子，还可产生mRNA、microRNA，增强细胞功能。目前针对衰老及衰老相关疾病最常用干细胞主要有HSC、神经干细胞、皮肤干细胞、肌肉卫星细胞等。而间充质干细胞（MSC）是最常用的成体干细胞，具有多种生物学活性，包括向功能细胞分化、减弱炎症和调控免疫状态、调节代谢、为衰老退变组织提供营养等，是极具前景防治衰老的种子细胞。同时，MSC是临床接受度最广、安全性最高的细胞类型，不需组织类型匹配，适合同种异体应用，且移植后可在体内持续存活，迄今全球有1, 045 多个临床试验登记注册在案，其中主要疾病为衰老相关疾病，被认为是防治衰老策略的重要部分。

四、干细胞“延寿”—临床前研究进展

抗衰老除了改善机体代谢指标、免疫指标和细胞衰老指标等之外，最核心的是寿命有效延长。基于各种动物模型寿命延长研究，为干细胞延寿效果提供可观信息。

早期动物研究发现，在动物性成熟后每个月给小鼠注射细胞，寿命可延长30%～40%，相当于人类20～30 年高质量健康寿命。近期，日本科学家在《自然- 通讯》报道若不适时给一种早衰大鼠模型注射干细胞，会出现早衰和疾病症状，包括后腿肌肉减少、驼背、身体颤抖、行动迟缓笨拙等现象，自身干细胞功能活性也发生异常变化，加速衰老和死亡。在模型鼠年轻健康时（出生后17天），脑内注射MSC，其寿命从平均21～28天延长超过66天，为早衰模型平均寿命的3倍。即使在衰老征兆最早期注射一次干细胞，也能恢复至正常老鼠状态。在观察再生修复脑组织时，并未发现任何移植外源干细胞或分化的下游细胞，但大脑组织等部位还会长出新血管，说明移植细胞所分泌的活性因子改善了疾病组织微环境，纠正了衰老组织机能紊乱。

另一研究发现，以每月一次的频次给10月龄雄性F344大鼠静脉输入1×10⁶个MSC，并贯穿其余生，可明显改善自然衰老大鼠的认知和身体功能，其寿命延长23.4%～31.3%（从平均604天增加至746～793天）。干细胞移植还增加了乙酰胆碱浓度，恢复了大脑和肌肉中神经营养因子，导致微管相关蛋白、胆碱能和多巴胺能神经系统恢复，增强了微血管、肌肉质量和抗氧化能力。

鉴于血液和免疫系统在组织功能和衰老过程中的核心作用，HSC移植预防免疫衰老，减缓或逆转衰老过程，受到高度关注。输入自身HSC延长寿命的研究提示将自体年轻时健康的骨髓干细胞收集、冷冻并长期储存，在衰老或发生衰老疾病时再回输，HSC可参与重建造血和免疫生成，并通过强健免疫和HSC库来改善多种免疫功能。另外，塞维诺夫第一莫斯科国立医科大学Kovina博士实验室将年轻小鼠骨髓细胞移植到基因匹配的衰老小鼠（图1），在约半数模型小鼠发生衰老、死亡时，每隔2～3周给年轻小鼠输入骨髓干细胞共6次，老年小鼠寿命延长28%，转推至人类，寿命至少延长20 年。

图1 Kovina的骨髓干细胞移植延长小鼠寿命研究

类似寿命延长现象可在异种移植研究中观察。利用一种非清髓性异种慢性骨髓移植小鼠模型，每周给14、16和18月龄老年雌性BALB/c小鼠输入来自7~13岁人类供体约1×10⁶个骨髓单核细胞，直至死亡。结果表明，老年小鼠的骨髓在细胞注射后21周，出现人类供体细胞的嵌合体，且先天和获得性免疫方面都表现出一定改善（脾脏和骨髓中嗜中性粒细胞计数、中央记忆Th细胞，脾脏效应/效应记忆Th和Tc细胞等）。另一项研究中，在SD雌性大鼠6月龄时，每2周静脉注射人骨髓来源MSC，治疗过程未引起任何生长或行为异常现象，未发生乳腺肿瘤或垂体增生等，但出现明显寿命延长，平均寿命达44个月，对照大鼠平均寿命仅为36个月。此外，研究发现干细胞外囊泡也能延长健康或基因修饰动物模型寿命，包括异种来源的人类干细胞外囊泡对小鼠模型寿命的延长。

五、干细胞抗衰老—临床研究进展

1. 改善老年衰弱状况

老年衰弱是一种常见于老年个体的复杂综合征，是个体衰老的综合表现。表现为组织稳态丧失、储备再生修复能力降低，各系统尤其是大脑、心血管系统、骨骼肌和内分泌系统功能下降，衰弱的病理生理状况较为复杂，迄今尚无已获批准的特定治疗方法。

一项随机、双盲对照临床试验中（n=36，平均年龄76 岁），老年衰弱患者接受异基因MSC静脉注射后，衰弱典型特征得到显著改善，且整个过程无任何不良反应。另一项临床研究结果表明，对衰弱患者（n=30，年龄75.5岁）分别静脉注射异体MSC为1×10⁸、2×10⁸个细胞和安慰剂，结果发现，静脉注射MSC对衰弱个体安全，治疗组主要症状（包括肺活量）和炎症（包括TNF-α）显著改善。以上研究均提示MSC治疗衰弱有效和安全。目前应用MSC针对老龄衰弱的研究，北美、日本等国机构申报注册临床试验在5项以上，多处于临床Ⅰ、Ⅱ期试验阶段，细胞注入量为1×10⁸个左右，观察期一般为6个月。

2. 治疗衰老相关疾病

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是高发于老年的中枢神经系统退行性疾病。2013年，国内研究者成功制备了神经干细胞混悬液，证实神经干细胞在体外进行了稳定扩增，并具有分化为星形胶质细胞、神经元和少突胶质细胞的能力，进一步将体外扩增后的神经干细胞混悬液植入30例PD患者体内，具有较好效果。目前，神经干细胞移植治疗PD在中国、美国、澳大利亚多处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。截至2022年12月2日，在http://clinicaltrials.gov上注册的干细胞治疗PD的临床研究项目为37项。用于治疗PD的干细胞主要包括MSC和神经干细胞，2018 年，日本京都大学神经外科医生首先收集患者外周血细胞，将其重编程为iPSC，并将iPSC分化的240万多巴胺能神经前体细胞植入PD患者脑中，初期观察效果可观。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种进行性认知障碍疾病，截至2022年12月2日，在http://clinicaltrials.gov 上注册的干细胞治疗 AD的临床研究项目34项。

其他衰老相关疾病，如脑卒中，也有多项研究在进行。在http://clinicaltrials.gov上注册的干细胞治疗脑卒中临床研究项目有90多项，以临床Ⅰ期、Ⅱ期为主，应用的细胞类型主要是神经干细胞和成体干细胞。

其他类型的干细胞，如肌肉干细胞移植已在衰老相关疾病中开展临床研究，如包涵体肌炎或括约肌功能障碍是因为特定的肌肉或肌肉群受到影响，可能更适合干细胞移植方法。尿失禁的临床前研究已进入使用自体肌源性祖细胞患者的早期试验阶段。

六、内源性干细胞激活的抗衰老

利用内源性干细胞改善疾病组织功能，被认为可能更有效，风险更低。如增加脑源性神经营养因子（BDNF）水平，可促进神经再生，改善AD模型小鼠认知能力。有研究发现，长期限食可使HSC恢复活力，提高老年小鼠总骨髓再生能力。对15～18月龄小鼠（相当于人类50～60 岁）实施短期（4个月）或长期（9个月）30% 限食，可纠正老年小鼠HSC池失衡，短期限食即可促进纯化HSC移植后的骨髓造血重建。

七、展望

干细胞技术在抗衰老和延长健康寿命方面始终是社会关注热点，有巨大希望和潜力。多次、及时补充干细胞，有望维持、提升生理功能和机体机能，延长生命长度。在这之前存在一系列瓶颈和挑战。社会公众、政府监管部门，乃至临床医疗领域最关注的始终是干细胞应用安全性，尤其是在抗衰老延寿这种“非紧急”临床需求下，长期应用干细胞，尤其对多能性有限把控的iPSC、胚胎干细胞、HSC及下游的功能细胞，能否广泛接受，审批依据是否充分，这既需要对延寿抗衰老进行重新认识和思考，也需要干细胞研究者提供更为充分及令人信服的论据。目前，这一领域工作越来越充分，这也最大限度地保障了其安全性。干细胞相关研究正在与衰老生命时钟评价、衰老基因编辑、体内部分重编程、RNA技术、人工智能等各先进技术融合，在将来定能实现健康质量的显著提升、健康寿命的显著延长。

（ ID：yxckbsc2022050101）

作者简介

周光前教授

深圳大学医学细胞生物学教授、博士研究生导师，现任深圳大学抗衰老与再生医学中心主任、深圳市抗衰老与再生医学重点实验室主任、深圳市细胞质量检测评价公共服务平台联合负责人。兼任国际细胞治疗协会（ISCT）专委会委员、国际干细胞研究（ISSCR）协会会员、中国老年学会衰老与抗衰老研究分会常务委员、中国细胞生物学会干细胞分会会员、深圳市细胞治疗协会副会长。干细胞再生医学与抗衰老研究专家，细胞医药研发项目产业转化者和投资者，基因和细胞治疗国家高新企业创始人，“智识长寿”科技推广者与践行者。

【华龛生物】

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