J Nanobiotechnology | 空军军医大学：外泌体传递的circCABIN1促进胶质母细胞瘤对替莫唑胺的耐药性

【概要描述】

分类：行业动态
作者：华龛生物
来源：华龛生物
发布时间：2023-03-17
访问量：13

详情

以下文章来源于外泌体之家（公众号）

细胞分泌的外泌体（Exosome）中含有蛋白质、环状RNA（circRNA）、长非编码RNA（lncRNA）和微小RNA（miRNA）等，通过与靶细胞膜融合释放其内物质在细胞间通讯中发挥重要功能。

来自空军军医大学的研究人员发现，耐药特性的胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）通过分泌包含circCABIN1的外泌体介导其耐药特性的传递。相关内容以“Exosome-transmitted circCABIN1 promotes temozolomide resistance in glioblastoma via sustaining ErbB downstream signaling”为题于2月8日发表在国际学术期刊Journal of Nanobiotechnology杂志上 (2023 Feb 8;21(1):45)。该研究阐明了外泌体circCABIN1在GBM替莫唑胺（TMZ）耐药中的重要作用和作用机制。

研究团队首先在PDX模型中建立了TMZ耐药的胶质瘤细胞系，通过共培养、FISH、免疫组化等发现：1、耐药细胞将其耐药特性传递给敏感细胞；2、耐药细胞分泌可以更多的外泌体；3、在敏感细胞内发现了CD63⁺-GFP标记的耐药细胞外泌体膜蛋白，这些现象提示外泌体在耐药特性传递过程中发挥重要作用。

随后，研究团队通过对外泌体测序筛选和相关实验，确定了circCABIN1为耐药特性传递的关键分子。研究团队为了进一步阐明circCABIN1成环的分子机制，通过RNA pull-down实验发现CABIN1 pre-mRNA结合蛋白中有三个前体mRNA剪接因子：EIF4A3、FUS、PTB，生物信息学分析发现circCABIN1 pre-mRNA的上下游各有3个EIF4A3的结合位点，进一步实验结果证实EIF4A3通过与CABIN1 pre-mRNA特定位点的结合，促进circCABIN1的成环表达。

最后，研究团队构建了靶向胶质瘤外泌体递送系统，通过递送multi-siRNA实现体内靶向干预circCABIN1和下游关键分子OLFML3逆转TMZ耐药，在PDX模型中展现出极好的治疗效果。

该成果的3点重要创新发现：

（1）首次发现和鉴定出一个全新的circRNA/circCABIN1，外泌体-circCABIN1介导GBM替莫唑胺耐药性在细胞间传播；

（2）首次阐明EIF4A3通过对前体mRNA剪接导致circCABIN1的成环机制；

（3）首次构建Ang-exo/multi-siRNA体内靶向递送系统。

研究者的该项胶质瘤转化医学研究发现了胶质瘤患者发生替莫唑胺耐药的新机制，并提出了circCABIN1可作为胶质瘤替莫唑胺治疗疗效预判的有效分子标志物和干预靶点，为胶质瘤个性化靶向治疗提供了新的思路和视角。

参考文献：

Exosome-transmitted circCABIN1 promotes temozolomide resistance in glioblastoma via sustaining ErbB downstream signaling. J Nanobiotechnology. 2023 Feb 8;21(1):45. doi: 10.1186/s12951-023-01801-w.

【华龛生物】

北京华龛生物科技有限公司由清华大学医学院杜亚楠教授科研团队领衔创建，清华大学参股共建。核心技术源于清华大学的科技成果转化。公司专注于打造原创3D细胞“智造”平台，提供基于3D微载体的细胞规模化定制化扩增工艺整体解决方案。

华龛生物核心产品3D TableTrix®微载体（片剂），是自主创新型、首款可用于细胞药物开发的药用辅料级微载体。已通过中检院等相关权威机构的检验报告，并获得2项国家药监局药用辅料资质（CDE审批登记号：F20210000003、F20200000496）。同时，产品获得美国FDA DMF药用辅料资质（DMF：35481）。

华龛生物的产品与服务，可广泛应用于基因与细胞治疗、细胞外囊泡、疫苗及蛋白产品等生产的上游工艺开发。同时，在再生医学、类器官与食品科技（细胞培养肉等）领域也具有广泛应用前景。

公司拥有5000余平米的研发与转化平台，其中包括1000余平的以3D细胞智造及微组织再生医学治疗产品为核心的CDMO服务平台；还拥有4000平米的GMP生产平台，并新建1200L微载体生产线。相关技术已获得100余项专利成果，30余篇国际期刊报道。核心技术项目已获得多项国家级立项支持与应用。