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T细胞也会累,如何理解“T细胞耗竭”

T细胞也会累,如何理解“T细胞耗竭”

  • 分类:行业动态
  • 作者:华龛生物
  • 来源:华龛生物
  • 发布时间:2023-03-22
  • 访问量:108

【概要描述】

T细胞也会累,如何理解“T细胞耗竭”

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  • 作者:华龛生物
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以下文章来源于干细胞者说(公众号)

累趴的T细胞

撰文:南宫明月

来源:干细胞者说

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每个人的身体内部都有一支隶属于我们个人的专属军队——免疫细胞,为保卫我们的健康冲锋陷阵,万死不辞。在众多免疫细胞中,T细胞是不可或缺的一员大将。但T细胞也有累了的时候,我们如何理解“T细胞耗竭”?

我们通常所说的 T 细胞耗竭(T cell exhaustion)就是指,因长期慢性感染或癌症,导致患者体内T细胞功能丧失的情况。由于长期暴露于持续性抗原或慢性炎症,T细胞逐渐失去效应功能,记忆T细胞特征也开始缺失

T细胞耗竭是可以逆转的,至少可以部分逆转,主要是通过阻止PD-1之类的抑制性通路

 

-01-

T细胞耗竭基本概念

抗原的持续作用于T细胞耗竭

T细胞耗竭与抗原的持续驱动作用息息相关。感染后,初始T细胞经过抗原、共刺激和炎症激活,以指数方式增殖形成效应T细胞亚群。

 

急性感染接种疫苗时,当炎症消退或抗原清除后,某些效应T细胞会分化成功能性记忆T细胞,其可产生细胞因子(如IFN-γ、TNF和IL-2等),如同身经百战的老兵,继续巡逻在身体内。如果后续发生感染,很快产生强烈的免疫反应。

 

慢性感染癌症期间,由于长期暴露于持续性抗原和炎症,T细胞受到持续刺激,精疲力竭的效应T细胞逐渐失去效应功能,记忆T细胞特征也开始缺失,T细胞耗竭发生了。

 

耗竭T细胞(发生耗竭的T细胞)在功能上有别于效应T细胞和记忆T细胞,其特点是效应功能丧失,抑制性受体(IRS)表达增高且持续,表观遗传和转录谱改变,代谢方式改变T细胞衰竭是癌症病人免疫功能障碍主要因素之一

 

T细胞是否会发生耗竭,主要受表达的抑制性受体(IRS)的水平和数量的影响,而免疫检查点抑制剂可以部分逆转T细胞耗竭状态。此外,抗原刺激的强度和感染持续时间也是重要因素。

 

-02-

T细胞耗竭的机制概览

T细胞耗竭的机制概览

关于T细胞耗竭的途径可以分为三大类

(1)细胞间的信号(T细胞受体接合时间延长、共刺激和/或共抑制信号)

(2)可溶性细胞因子(炎症因子产生过量,包括IFN、IL-10、TGFβ-等)
(3)微环境影响(趋化因子受体、粘附分子和营养受体的表达水平变化所驱动)
微环境影响可能包括组织分布和/或迁移模式改变,并导致感应氧张力的途径(肿瘤抑制因子和/或缺氧诱导因子途径)、pH和营养水平改变。组织破坏和淋巴组织改变可能起主要作用。

 

引起T细胞耗竭的原因可能是其他免疫细胞和基质细胞,除了CD8+T细胞耗竭参与已被证实,其他细胞包括:CD4+T细胞、NK细胞、抗原呈递细胞(APC)、B细胞和调节细胞(例如骨髓来源的抑制细胞<MDSC>和调节性T细胞<Treg>

-03-

T细胞耗竭的调控因素

慢性感染或癌症的一个关键特征:由于长期暴露于持续性抗原和炎症,T细胞受到持续刺激效应T细胞失去效应功能,记忆T细胞特征缺失造成T细胞耗竭主要原因是:T细胞功能缺陷免疫异型性受体表达增加,如PD-1、CTLA4、TIM-3,可溶性免疫抑制因子(如IL-10、IL-35增加),与其他免疫细胞的互动(如Treg细胞的抑制活性),共同造成了T细胞耗竭状态。

 

新的证据也表明:耗竭T细胞表现出明显的表观遗传特征,这可能导致对免疫治疗的不良反应。抑制性受体表达增加是造成T细胞耗竭的主要原因,而免疫检查点抑制剂可以部分逆转T细胞耗竭状态。

 

▉ PD-1/PD-LI

PD-1表达于 T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和DC细胞表面;PD-L表达于造血细胞、非造血细胞和肿瘤细胞表面;由PD-1介导信号通路是CD8+T细胞耗竭的负向信号调控通路;

 

PD-1/PD-L1相互作用可诱导下游酪氨酸激酶(SYK)和磷酸酰基醇-3 激酶(PI3K)磷酸化,从而抑制下游信号传导和T细胞的生物学功能,从而促进T细胞耗竭和凋亡;促进Treg细胞增殖和免疫抑制作用,抑制NK细胞和B细胞作用。

▉ PD-1/CTLA-4

CTLA-4是CD28蛋白家族的一种抑制受体,表达于T细胞表面,可与CD28竞争性结合配体CD80/CD86发挥抑制IL-2产生的作用,从而抑制T细胞功能;CTLA-4激活磷脂酰肌醇激酶-3(PI3-K),造成T细胞功能丧失;CTLA-4结合TCR,导致条件性T细胞扩增,并将天然CD4+CD25+T细胞转为Treg,从而抑制效应T细胞。

▉ TIM-3

TIM-3是TIM家族成员,选择性地表达在Th1、Th17、Treg、DC、单核细胞、肥大细胞、NK、TIL等细胞;当TIM3与其配体Galectin-9 结合,可抑制Th1 和Th17 扩增,促进Th1凋亡、CD8+T细胞功能耗竭,诱导MDSC大量扩增,从而直接/间接地促进外周免疫耐受,抑制机体抗肿瘤免疫。

▉ IL-10

IL-10常与减弱T细胞活化有关,阻断IL-10可预防和/或逆转 T 细胞耗竭。DC细胞、B细胞、单核细胞、CD8+T细胞和非调节性CD4+T细胞都能产生IL-10。IL-10的作用可直接作用于T细胞,也可通过APC间接作用于T细胞,或两者兼有。

 

-04-

如何遏制T细胞耗竭
▉ 免疫检查点抑制剂可逆转T细胞耗竭状态

耗竭T细胞表达免疫抑制性受体,免疫检查点抑制剂可以阻断这些信号,逆转耗竭的T细胞,恢复肿瘤微环境肿瘤浸润T细胞(TIL)功能。

▉ 免疫联合疗法可增强疗效

T细胞耗竭的主要原因为免疫抑制性受体表达增加,如PD-1、CTLA-4、Tim-3等,联合受体抑制剂治疗可以增强免疫治疗效果。

免疫联合疗法部分临床试

-05-

文末的话

T细胞衰竭机制复杂,因素众多。根本原因还是抗原和炎症长期刺激 T 细胞,T细胞厌倦了这样的生活,开始躺平,不愿意搭理这些抗原或炎症效应T细胞不再效应,记忆T细胞也不再记忆

 

其实,人何尝不是如此。当你长期处于焦虑状态,体内源源不断给你提供免疫抑制剂和神经抑制剂,你的免疫系统和神经系统将持续低下虽然我无法证实这件事图片耗竭的T细胞就是榜样!不管怎么说,人还是要尽量开心一点,远离焦虑!

参考文献:

  1. http://www.bloodjournal.org/Thorsten Zenz
  2. Annu. Rev. Immunol. 2019. 37:457–95
  3. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(4):202-203.
  4. Nat Immunol. 2013 Dec;14(12):1212-8.
  5. Nat Metab 2, 1001–1012(2020). 
  6. Annu Rev Immunol. 2019 Apr 26;37:457-495.


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公司拥有5000余平米的研发与转化平台,其中包括1000余平的以3D细胞智造及微组织再生医学治疗产品为核心的CDMO服务平台;还拥有4000平米的GMP生产平台,并新建1200L微载体生产线。相关技术已获得100余项专利成果,30余篇国际期刊报道。核心技术项目已获得多项国家级立项支持与应用。

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