2型糖尿病(T2DM)是威胁人类生命健康最严重的慢性病之一，主要临床表现为胰岛素抵抗和胰岛功能耗竭。传统T2DM治疗药物难以使部分患者血糖恢复正常，并且可能造成低血糖、腹泻、恶心、呕吐等多种不良反应。

　　近年来，以间充质干细胞(MSCs)为代表的干细胞疗法为治疗糖尿病治疗提供了新的策略和希望。然而，糖尿病患者体内高血糖所产生的微环境压力显著抑制了MSCs在体内的存活时间从而最终影响其治疗效果。

　　近日，清华大学医学院杜亚楠课题组在Science Advances报道了针对以上难题的最新研究成果。研究团队对MSCs进行Exendin-4基因修饰(MSC-Ex-4)，修饰后MSCs提高自身在糖尿病高糖环境下的存活并显著增强对T2DM治疗效果。

　　为进一步增强治疗效果，研究者使用华龛生物3D微载体包裹MSC-Ex-4进行体内递送，实现单剂量皮下注射延长MSC-Ex-4在体内的存活时间至一个月。同时，增强糖尿病治疗效果达到两个月以上。

划重点

　　研究中使用的3D微载体是华龛生物的核心产品3D TableTrix®微载体，相关技术源于清华大学的科技成果转化，可作为干细胞生长的微环境辅助高效干细胞治疗。

　　明胶微载体和细胞用明胶微载片已获得2项国家药监局药用辅料资质 (CDE审批登记号：F20210000003、F20210000496)。其中细胞用明胶微载片(Gelatin Microcarrier Tablet for Cells)已获得美国FDA DMF药用辅料资质备案(DMF：35481)。

文章摘要

　　1、整篇文章研究内容，包括MSC-Ex-4的构建、对胰腺和肝脏细胞的潜在作用机制和对T2DM的治疗策略。

　　图1. MSC-Ex-4的构建示意图，对胰腺和肝脏细胞的潜在作用机制和对T2DM的治疗策略(A)通过慢病毒转导系统构建Exendin-4基因工程MSCs (MSC-Ex-4)，在不断释放Exendin-4的同时可对APOM、IGFBP2等蛋白因子分泌进行调节。其中，MSC-Ex-4分泌的Exendin-4可通过自分泌与自身的GLP-1R相互作用延长其在高糖应激下的抗逆能力。同时MSC-Ex-4分泌的其他活性因子可通过内分泌作用保护胰腺β细胞，通过旁分泌作用改善肝细胞胰岛素敏感性，减少肝细胞脂质积累。(B)多次系统性注射可以显著改善二型糖尿病症状。通过注射3D明胶微支架辅助MSC-Ex-4作为细胞包封和给药载体，单次局部给药可实现长效治疗效果。

　　2、MSC-Ex-4在模拟T2DM高糖环境的体外模型中表现出良好的抗逆能力。

　　图2. MSC-Ex-4在高糖环境下抗凋亡和抗衰老能力增强，细胞内AMPK信号通路被激活(A-C)。同时MSC-Ex-4可促进胰岛细胞增殖和抑制凋亡(D-F)，并通过分泌因子激活肝脏细胞PI3K-AKT信号通路(G-I)。

　　3、MSC-Ex-4明显缓解小鼠T2DM糖尿病症状

　　图3. MSC-Ex-4系统性注射治疗示意图(A)。MSC-Ex-4注射一周后在体存活数量增加(B)，同时Exendin-4达峰时间显著延长(C)。小鼠代谢表型显著改善(D-G)。

　　4、利用3D TableTrix®微载体对MSC-Ex-4细胞进行包裹和体内递送，显著延长MSC-Ex-4在体内的存活时间且增强糖尿病治疗效果。

　　图4. MSC-Ex-4联合3D明胶微支架局部注射治疗示意图(A)。3D明胶微支架辅助递送可延长MSC-Ex-4存活时间至一个月(B)，3D明胶微支架电镜图(C)，治疗效果至两个月以上(D-E)。

总结

　　以上研究成果为MSC-Ex-4和明胶微载体联用改善包括糖尿病和代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)在内的代谢功能障碍疾病以及其他相关并发症(如糖尿病足，糖尿病严重下肢缺血等)提供了新的策略和方法。

　　特别鸣谢清华大学杜亚楠教授研究团队的大力支持与帮助，同时，也要特别感谢华龛生物研发团队的辛勤付出与进取。

　　https://advances.sciencemag.org/content/7/27/eabi4379 (原文链接)