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构建肿瘤疫苗的四个关键成分

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  肿瘤疫苗构建的抗原选择

至今为止，大多数疫苗针对的是肿瘤相关抗原。TAA是人的自体蛋白，在正常细胞上有，在肿瘤细胞异常地高表达。包括：

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  肿瘤疫苗制剂的构建

一般来说，肿瘤疫苗制剂有两大类：通用型全肿瘤抗原疫苗和肿瘤新生抗原疫苗。

现在开发的方向主要是肿瘤新生抗原疫苗。肿瘤疫苗多是为了筛选和激活特殊的T淋巴细胞，可以分成以下三类：

2）病毒载体疫苗（溶瘤病毒疫苗）

痘病毒，腺病毒，甲病毒及三类病毒的缺陷株和减毒株常作为病毒载体疫苗。一个案例，就是获得FDA批准的第二种治疗性肿瘤疫苗是治疗晚期黑色素瘤的T-VEC（Talimogene laherparepvec）。

3）分子疫苗（合成长肽疫苗）

合成长肽疫苗（SLP）是把抗原合成氨基酸长链多肽，直接注射入人体内，激活免疫反应。多肽疫苗是临床试验中最常用的疫苗。它可同时调用两种类型的T细胞来引发免疫反应。但SLP疫苗需要佐剂。佐剂必须与新抗原一起使用，才能使疫苗正常工作并激活免疫反应。

4）核酸疫苗（mRNA疫苗）

目前，令人期待的新兴疫苗方向是核酸疫苗，包括基于DNA和mRNA疫苗。在新冠疫情期间，mRNA疫苗首次问世，但针对癌症的核酸疫苗仍然面临挑战。

没错！因疫情火爆的mRNA新冠疫苗，原来是准备开发肿瘤疫苗的，无意间却新冠疫情火爆起来，一切都是命。疫情过去，重点又回到肿瘤疫苗上来。

核酸疫苗，是把可以产生新抗原的DNA或RNA注射入体内，作为细胞内源性抗原。不需要额外的佐剂来刺激免疫反应。核酸疫苗可以通过病毒载体进入人体，也可以通过微载体（纳米载体），基因枪，微针，或原位电转的方法进入人体。核酸疫苗的关键挑战是，如何保护疫苗在抵达靶点之前不被降解。

mRNA肿瘤疫苗工作原理

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  制备肿瘤疫苗最理想的抗原 

肿瘤疫苗是否有效完全取决于抗原的特性。然而理想是丰满的，现实却是骨感的，这种完美的抗原可遇不可求。最理想的抗原满足如下条件：

• 抗原只在肿瘤细胞特异表达，而在正常细胞上则不表达或极低表达。

• 抗原在所有的肿瘤细胞上都表达。

• 抗原蛋白是肿瘤细胞生存不可或缺的。

• 抗原具有强免疫原性。

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 制备肿瘤疫苗的通用步骤

• 肿瘤活检。提取肿瘤样本，进行实验室测试，对肿瘤做出更详细的推断。

• 测序和分析。对肿瘤细胞和正常细胞的外显子进行测序，找出独特的突变。

• 预测并选择新生抗原作为靶点。预测并设计识别患者肿瘤的新生抗原。新生抗原要能引起患者免疫系统的反应，并吸引T细胞攻击肿瘤细胞。

• 开发个性化疫苗。以预测的肿瘤新生抗原为靶点，利用传递载体（如肽、RNA等）设计个性化疫苗。

• 注射。接种新生抗原疫苗。

2）分子疫苗

可以有效增强新生抗原表达。

基于患者自身免疫细胞开发。

可以增强运输能力，可以增强组织穿透能力。

对于体积大的肿瘤效果好。

放眼全球，进入肿瘤疫苗的研发领域的企业已经有100多家。行业领头羊当属CureVac、BioNTech和Moderna 这三个先锋。其中，BioNTech的研发管线最全面，包括肿瘤相关抗原疫苗（FixVAC®）、半个性化疫苗（RNA-Warehouse）和个性化疫苗（IVAC®-Mutanome）。Moderna 的研发管线则包括个性化疫苗、肿瘤新抗原KRAS突变疫苗。而CureVac的研发管线相对集中，都是肿瘤相关抗原疫苗。

当前，各类肿瘤疫苗即将问世，肿瘤疫苗行业迎来黄金时代。吹开行业的春风，随着新技术的不断出现，肿瘤疫苗会取得更加瞩目的成就。