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糖尿病治愈的新希望:胰岛细胞封装术

糖尿病治愈的新希望:胰岛细胞封装术

  • 分类:行业动态
  • 作者:华龛生物
  • 来源:华龛生物
  • 发布时间:2023-05-10
  • 访问量:99

【概要描述】

糖尿病治愈的新希望:胰岛细胞封装术

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  • 作者:华龛生物
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以下文章来源于干细胞者说(公众号)

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撰文:步步先生

来源:干细胞者说

 

 

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一个世纪以前,1型糖尿病意味着被判了死刑,而现在,它只是日常疾病。目前全球有约 4.6亿糖尿病患者,每年有420万人死于糖尿病,我国有近1.3亿糖尿病患者。在 1 型糖尿病中,胰岛 β 细胞遭到机体免疫系统无情地破坏,部分或完全失去了分泌胰岛素的功能,造成体内胰岛素绝对缺乏,引起了血糖水平持续升高,糖尿病出现了。

 

胰岛移植虽可以改善患者的胰岛素不足问题,但是供源不足,临床上无法大规模开展。干细胞技术的飞速发展,生物材料科学的进步,使再生医学离临床转化越来越近,有望成为最有潜力的糖尿病替代治疗策略

 

我们不去讨论造血干细胞在 1 型糖尿病中的重要表现,也不去讨论万能宝宝间充质干细胞作为胰岛移植辅助手段的妙用。今天,我们只聊一聊干细胞衍生的胰岛β细胞在糖尿病中的应用,如果非要在前面加一个定语,那就是封装型。

 

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胰岛β细胞封装产品开发要点

临床上,将外源胰岛细胞经肝门静脉注入体内后,患者可以摆脱对外源胰岛素的依赖并可维持血糖稳态,但术后需长期服用免疫抑制剂。细胞封装技术可以先将外源性的胰岛细胞或干细胞分化的胰岛细胞置于具有免疫隔离屏障的封装设备后再植入体内,有望实现一劳永逸的治疗效果,无需后期免疫抑制剂的使用

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实现治愈1型糖尿病各种可能的方法

不论胰岛细胞替代,还是人工胰腺,或许都是更好治疗1型糖尿病的有效策略,然而都不能实现治愈。免疫调节和基因编辑可以改善胰岛细胞替代的结果,或者降低1型糖尿病的发病。

很多临床医生不熟悉多能干细胞向胰腺β细胞分化的策略,也不太确定多能干细胞治疗的安全性和有效性,他们认为多能干细胞衍生的胰腺β细胞治疗糖尿病属于科幻小说的范畴。

 

胰岛β细胞封装技术的发展,使得1型糖尿病患者有希望获得治愈后的新生。我们试着来阐明一下封装型胰岛β细胞产品的几大开发要点:

  

移植部位的选择
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胰岛移植最佳部位选择的原则是实用性。动物模型中的胰岛植入部位并不总是适合人类。比如,小鼠研究中通常首选肾包膜,显然这是不合适人类。尽管胰岛移植到肝脏中在临床上也是成功的,但存在出血或门静脉血栓形成的风险,同时免疫抑制较强,因此也不大合适。移植到皮下部位,胰岛不易存活。到目前为止,大网膜是在临床环境中适合胰岛移植的最佳部位

 

比起胰岛移植,封装型干细胞衍生的胰岛β细胞移植部位主要集中在皮下。因为皮下位置对于植入和恢复很便利,这个便利位置对于产品的安全性监测和疗效评估(例如组织学评估)都很重要。

  

选择封装的理由
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推荐临床使用封装的干细胞产品原因主要有两个:第一,封装可以起到免疫隔离作用。第二,封装是避免肿瘤发生可能性的一个关键要素。

 

多能干细胞治疗中最严重的问题无疑是畸胎瘤的形成在最初的临床前研究中,由于多能干细胞受到污染,畸胎瘤的形成是常见的事。随着分化方案的完善和耐用封装设备的使用,这个问题似乎已经得到解决。在用于临床试验的胰腺祖细胞的分化细胞制剂中,没有发现残留的多能干/祖细胞。

  

免疫隔离装置
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封装设备可以提供一个很好的免疫保护屏障,可以防止胰岛细胞移植后的免疫排斥,还可以防止异体抗原的暴露,从而导致宿主的致敏。

 

未来实体器官移植的主要障碍可能是异体抗原。一般来说,封装能防止移植胰岛与宿主免疫细胞的直接相互作用,但并不能防止缺氧、细胞过度生长、细胞因子等对封装设备里细胞的伤害。这是一个问题。

  

血管化
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植入细胞与宿主之间的任何一种屏障,都可能会带来功能上的问题。虽然未成熟的胰腺祖细胞似乎天生耐缺氧,但天然胰岛的血管化非常好,并且本身非常喜欢富氧环境。矛盾的是,如果不突破免疫隔离屏障,细胞就不可能发生直接血管化。相反,将需要血管与封装设备紧密相连方可形成血管化,并需要将血管与细胞之间的距离降至最小,以便促进扩散。

 

免疫隔离屏障,还必须得允许氧气、营养物质的有效扩散和代谢废物的快速清除。最重要的是,免疫屏障不但可以允许血糖快速扩散,还不能阻碍胰岛素的扩散及其进入循环。毕竟,血管化对于满足成熟内分泌细胞的代谢需求是非常重要的。

  

生物相容性
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所有用于临床的植入设备必须具有生物相容性。含有内分泌细胞的设备所要求的兼容性程度可能比导管、机械瓣膜等所要求的兼容性大一个数量级。移植后的异物反应可能会产生短期的临床问题,如发红、肿胀或血清瘤等。当然也可能产生瘢痕组织,虽然不太可能对移植细胞产生功能性后果,但可能对移植进去的细胞产生一定程度的破坏作用。因此,过去可能被认为是“生物相容性”的材料,可能无法满足活体在设备内生存的需求。

 

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胰岛β细胞封装产品开发典范

全球干细胞衍生胰岛β细胞封装产品开发的典范,当属美国ViaCyte公司(当然,ViaCyte已经被Vertex公司在2022年收购啦)下面简述一下胰岛β细胞封装产品的情况:

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用于VC-01临床试验的封装设备

测试的产品是封装设备Encaptra和胰腺内胚层祖细胞产品(PEC-01)的组合。两种尺寸的封装设备(En-250、En-20)已经被评估。当封装装置装载了PEC-01细胞时,这些细胞被称为VC-01-250和VC-01-20  ,展示的封装设备很薄(与信用卡的厚度类似),是为了减少设备中细胞与沿设备表面形成的血管之间的扩散距离。

 

ViaCyte公司最初的试验使用了两种尺寸的设备:具有容纳治疗剂量细胞的较大的“治疗性”设备(EN-01-250)和较小的“前哨”设备(EN-01-20)。少量的“前哨”设备(<10)可以每隔(几周或几月)被植入和移除,作为追踪植入、血管化、细胞分化和细胞移植情况的一种手段。

 

初步临床试验的报告表明,测试的产品包含两部分,胰腺内胚层祖细胞和免疫隔离装置。临床试验发现存在两个问题。首先,在移植的“前哨”设备中,显示存活细胞很少,甚至没有活细胞不知道是否是早期缺氧的问题,因为移植的细胞显示附近有血管生成,供氧不足。其次,会引起强烈的细胞异物反应,极大影响植入胰腺祖细胞的存活。

 

ViaCyte 公司陆陆续续开发了不少胰岛β细胞封装产品,分别是PEC-Encap、PEC-Direct及PEC-QT。前两者的核心都是PEC-01细胞,由人源胚胎干细胞定向分化的胰腺内胚层祖细胞,植入体内后慢慢分化成胰岛素分泌细胞,从而分泌胰岛素调节患者血糖。2018年6月,ViaCyte发布了PEC-Encap针对 1 型糖尿病1/2期临床试验的两年数据,结果显示该产品安全且耐受性良好,可分化为胰岛素生成细胞。2019年10月,ViaCyte发布PEC-Direct针对 1 型糖尿病的初步疗效数据,当细胞有效植入 1 型糖尿病患者体内后,可以分泌出胰岛素。

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  ViaCyte公司研发管线

 

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小结与展望
1 型糖尿病的功能性治愈,一直是再生医学领域的难题。胰岛细胞移植是治疗1 型糖尿病最有前景的方法之一,但受到器官供应和长期免疫抑制风险的限制。如果我们能找到一种技术:既能发挥胰岛细胞分泌作用,又能避开免疫系统的攻击。那么,无疑是治疗1型糖尿病的大杀器,而胰岛β细胞封装术正好满足这些条件。多能干细胞衍生的胰岛β细胞有解决胰岛供体不足的潜力,封装胰腺祖细胞产品的临床试验已经在路上。

 

回顾往期,路漫漫其修远兮,吾将上下而求索。我们将持续关注细胞治疗糖尿病,直到糖尿病被治愈的那一天。

   参考文献:

[1] Stem cell therapies for Type 1 diabetes: current status and proposed road map to guide successful clinical trials

[2]https://viacyte.com/

 



【华龛生物

北京华龛生物科技有限公司由清华大学医学院杜亚楠教授科研团队领衔创建,清华大学参股共建。核心技术源于清华大学的科技成果转化。公司专注于打造原创3D细胞“智造”平台,提供基于3D微载体的细胞规模化定制化扩增工艺整体解决方案。

华龛生物核心产品3D TableTrix®微载体(片剂),是自主创新型、首款可用于细胞药物开发的药用辅料级微载体。已通过中检院等相关权威机构的检验报告,并获得2项国家药监局药用辅料资质(CDE审批登记号:F20210000003、F20200000496)。同时,产品获得美国FDA DMF药用辅料资质(DMF:35481)。

华龛生物的产品与服务,可广泛应用于基因与细胞治疗、细胞外囊泡、疫苗及蛋白产品等生产的上游工艺开发。同时,在再生医学、类器官与食品科技(细胞培养肉等)领域也具有广泛应用前景。

公司拥有5000余平米的研发与转化平台,其中包括1000余平的以3D细胞智造及微组织再生医学治疗产品为核心的CDMO服务平台;还拥有4000平米的GMP生产平台,并新建1200L微载体生产线。相关技术已获得100余项专利成果,30余篇国际期刊报道。核心技术项目已获得多项国家级立项支持与应用。

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