图片来源：pixabay

撰文：Cel G

校对：Cel Z

抑郁症是一类以抑郁心境为主要特点的情感障碍。

尽管精神类药物的研究已经取得了巨大发展和进步，但仍有25％左右的抑郁症患者会出现耐药性。

近年一些研究中讨论了再生医学在精神类疾病治疗中的应用，所涉及到的干细胞包括脐带血干细胞、神经干细胞及诱导多功能干细胞。

我们首先要介绍的研究，是由俄罗斯医学科学院心理健康研究中心Morozova等研究者完成，2015年发表于Kletochnye Tekhnologii v Biologii i Meditsine（生物学和医学中的细胞技术杂志），题为「脐带血细胞在难治性抑郁症患者中的作用」。[1]

俄罗斯深受抑郁症困扰，发病率在6%左右。

根据澳大利亚昆士兰大学的学者于2013年绘制的「抑郁症世界地图」显示，日本与阳光充足、气候温暖的东南亚、南欧、澳大利亚同属抑郁症发病率较低的地区，而气候寒冷、缺少阳光的北欧、俄罗斯等地区则属于高发区。[2]

这项试验的研究对象为25 - 60岁的难治性抑郁症女性患者，符合重度抑郁症临床标准的复发性抑郁综合征，且抗抑郁药物治疗6个月后无反应。

研究对象分为两组，治疗组13人，对照组3人。治疗组每隔一周输注一次浓缩脐带血细胞，共4次，单次细胞剂量是2.5 x 10^8. 对照组则输注经过相同处理和冷冻的外周血白细胞（peripheral blood leukocytes，提示：经俄文翻译为英文）。两组都同时接受标准的抗抑郁药物治疗。

治疗结果显示，抑郁症的情感减退虽然并没有被完全逆转和缓解，但患者病情有所改善，表现为出现乐观态度，及更生动的面部表情。

治疗组与对照组在HDRS-17评分上无显著差异，研究结束时两组抑郁程度都有下降，伴随情绪低落的好转。

图1 Beck抑郁量表评分对比

从Beck抑郁量表评分来看，脐带血细胞的输注有助于难治性抑郁症的治疗，虽然这一作用出现的较为缓慢。

治疗组和对照组的初始评分相当，接近于重度抑郁。而在细胞疗法结束4周后，治疗组的平均评分下降到14.71（接近中度抑郁评分范围的最低水平）。3个月内，治疗组评分略有反弹，但仍在中度抑郁对应的范围内。而在对照组中，Beck评分在6周时就回到了初始水平。

图2 MCCB评分对比

在研究者看来，最重要的结果是治疗组认知-情感亚量表的改善（图1 治疗组, p<0.001）。MATRICS共识认知成套测验（MCCB评分）也印证了这一点。

图3 MCCB评分对比

治疗组和对照组的TNF、IL-1p、IL-2和IL-6的初始水平也在正常范围内，无统计学差异。在治疗第6周和第3个月，治疗组细胞因子水平增加（除了IL-1B），具有统计学意义。这可以解释为脐带血细胞释放了有效物质。

因此，研究者认为，脐带血细胞对抑郁状态下的认知功能障碍有改善作用，有助于克服治疗抵抗，且没有不良反应。

对于作用机理，研究者分析可能是「脐带血细胞释放的神经营养因子发挥其旁分泌作用，通过代谢和心理刺激作用在临床上表现出来，促进了患者对基础精神药物治疗的阳性反应」。

这篇文献报道只是一个初步研究，而且样本量较少，不过却是少有的人体临床研究，给难治性抑郁症的治疗提供了一个新思路。

抑郁症的发病机理尚未明确，目前最受关注的是「细胞因子假说」，或者叫「炎性免疫假说」。该假说认为机体的免疫系统在抑郁症中具有重要作用，抑郁症实质上是一种心理-神经-免疫紊乱性疾病。

以往研究证明，中枢炎性免疫与慢性应激所导致的抑郁模型都有海马炎性细胞因子升高，这表明炎性免疫是抑郁症的关键因素。

传统观点认为，成年后的神经细胞不具有再生能力。但科学家逐渐发现，成年后大脑中新神经元仍不断地自发地产生于至少两个脑区：海马的颗粒下层区域和室管膜下层区域。近年来研究发现炎性免疫对大脑，特别是海马的神经发生有抑制作用。[3]

众所周知，干细胞在炎症及免疫调节中有重要作用。脐带血、脐带间充质干细胞等在免疫系统疾病中的应用也与此有关。在许多组织中，干细胞与免疫系统都可以通过化学物质进行「对话」，以有效应对不断变化的外部环境。

在前面俄罗斯的这项研究中，对照组仍然有降低Beck评分的作用，甚至在早期要快于治疗组。这也并不奇怪，对照组使用的是「外周血白细胞」，其中的免疫细胞一样可以通过旁分泌效应发挥作用。而脐带血细胞组起效时间晚，但作用时间长，可能是因为脐带血中有干细胞。

图片来源：pixabay

另一方面，一些研究者也在尝试使用特定干细胞对抑郁症进行精准治疗，而这类研究还处在临床前阶段。

Wataru Ukai等人研究发现，通过联合使用抗抑郁药物和静脉注射胚胎大鼠脑源性神经干细胞，并加入去端肽胶原来减少免疫排斥、增强给药细胞向大脑的有效迁移，模型大鼠的抑郁行为在某些方面发生了逆转。[4]

Chaya Brodie等人的研究结果表明，新的星形胶质细胞间充质干细胞治疗可能会通过改变海马内神经营养和谷氨酸传递，最终改善模型大鼠的抑郁样行为。[5]

Cesar Borlongan等人的研究表明，与传统的间充质干细胞移植相比，经封装的间充质干细胞在体内治疗难治性抑郁症模型中具有更好的疗效。[6]

多能干细胞（iPSC）技术为精神障碍建模提供了一个新的平台，并为药物开发和个性化精准医疗提供了获取患者特异性细胞的途径。[7]

目前，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物是抑郁症治疗首选。2016年，有两个研究小组分别独立开发了直接通过人成纤维细胞转分化产生5-羟色胺能神经元的方法。通过制造患者自己的5-羟色胺能神经元，可用于筛选更有效的治疗方法，并有助于阐明现有药物的作用机制。这种技术还可能会帮助发现新的药物靶点，以及对抑郁症分子生物学产生新见解。

此外，GABA能神经元的失调、脑源性神经营养因子（BDNF）的缺陷也与抑郁有关。GABA能细胞疗法已应用于动物模型，未来也可能会出现诱导BDNF表达的iPSC衍生细胞疗法。

我们相信，随着干细胞基础与临床研究的不断推进，抑郁症等精神类疾病的细胞疗法大门正渐渐打开，精神病学或将迈向精准医学时代。

1. Efficiency of Umbilical Cord Blood Cells in Patients with Treatment-Resistant Depressions. Smulevich AB, Dubnitskaya EB, Voronova EI, Morozova YV, Radaev SM.Bull Exp Biol Med. 2016 Feb;160(4):583-8.

2. 科学家绘制抑郁症世界地图 日本是最快乐的, 中国网

3. 炎性免疫致抑郁症的新机制和治疗新途径,中国科学院心理健康重点实验室 林文娟研究组,2017

4. Stem cell therapy: a new approach to the treatment of refractory depression, Yoshiyasu Kigawa, Eri Hashimoto, Wataru Ukai,etc, J Neural Transm. 2014; 121(10): 1221–1232.

5. Therapeutic Effect of Astroglia-like Mesenchymal Stem Cells Expressing Glutamate Transporter in a Genetic Rat Model of Depression, Chaya Brodie, Gal Yadid, etc, Theranostics. 2017; 7(10): 2690–2703.

6. Encapsulated stem cells ameliorate depressive-like behavior via growth factor secretion, Kyohei Kin, Takao Yasuhara, etc, Brain Circ. 2018 Jul-Sep; 4(3): 128–132.

7. Pluripotent stem cells in neuropsychiatric disorders, M A Soliman, F Aboharb, N Zeltner, L Studer, Mol Psychiatry. 2017 Sep; 22(9): 1241–1249.