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随笔:CAR-T的近期风云

随笔:CAR-T的近期风云

  • 分类:新闻
  • 作者:华龛生物
  • 来源:华龛生物
  • 发布时间:2023-12-08
  • 访问量:26

【概要描述】

随笔:CAR-T的近期风云

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  • 作者:华龛生物
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以下文章来源于干细胞者说(公众号)

撰文:南山小仙/步步先生

来源:干细胞者说

 

●     ●     

风云一:CAR-T降价:低于100万

小仙是2014年开始接触CAR这项技术的,当时是为了实现一位新加坡国立大学教授(暂时不提具体名字)的CAR-NK技术在国内的临床研究而开始接触CAR,那时候的小仙觉得这个技术特别的神秘和高深,但不过短短10年,已经发展到万物皆可CAR的状态了,进入IND的CAR-T产品这一篇就暂不统计了,国内正销售的CAR产品都已有5个,虽然价格昂贵,但获批速度也是让人敬佩的。

 

小仙云:虽然合源生物的CAR-T低于100万元(99.9万元),据说还能通过医保报销一部分(估计还有一大堆不可报销条件限制),但自费部分还是足以让大部分患者望而却步。只能乐观的预计,随着技术的发展,成本最终会降低到让大部分血液肿瘤患者能受益。

 

风云二:FDA调查已上市CAR-T出现T细胞恶性肿瘤的严重风险



美国食品和药物监督管理局(FDA)已经收到了在接受靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫疗法治疗后的患者中出现T细胞恶性肿瘤的报告,这些报告来自临床试验和/或上市的CAR-T细胞疗法的不良事件数据。
FDA已经确定,T细胞恶性肿瘤风险适用于所有目前批准的靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫疗法。T细胞恶性肿瘤已经发生在使用这类产品治疗的患者中。目前FDA批准上市的CAR-T疗法包括:

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小仙云:与所有使用慢病毒或逆转录病毒载体会整合到宿主细胞基因组中的基因治疗产品一样,是存在继发性恶性肿瘤的潜在风险的,目前看来FDA是认为CAR-T总体收益还是高于潜在风险,只是要求更加严格的监测和长期观察安全性,并没有撤回已经批准的这几项CAR-T产品

 

温故而知新:CAR-T细胞疗法的挑战

 

CAR-T细胞治疗面临的挑战,主要与副作用、毒性、T细胞耗竭和恶性肿瘤微环境(TME)有关。此外,在大规模生产中的制造过程目前既耗时又昂贵,因此,使尽可能多的患者接受CAR-T细胞免疫治疗成为一个更大的挑战。

 1 

  细胞毒性问题  
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与CAR-T细胞治疗相关的两个标志性临床毒性是细胞因子释放综合征(CRS)神经毒性。在识别肿瘤抗原后,CAR-T 细胞激活的抗肿瘤反应导致先天免疫细胞的激活,进而导致巨噬细胞中的炎症激活回路放大从而释放IL-1和 IL-6,且神经毒性也与脑脊液中高水平的促炎细胞因子IL-6、IL-8、CCL2和CXCL10相关。在炎症反应的各个阶段进行治疗干预,可以减轻神经毒性和CRS,目前,针对 GM-CSF(lenzilumab)、IL-6 受体(tocilizumab)和 IL-1 受体(anakinra)的治疗已在临床上应用

 CAR T 细胞相关的神经毒性

 2 

  耐药问题   
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第一,CAR-T治疗后复发的常见机制之一是肿瘤细胞上的抗原密度降低或丢失。防止抗原逃逸最直接的方法就是,开发针对其他抗原的CAR,并进行串联使用。另一种方法是增加靶细胞的抗原表达,比如利用 γ-分泌酶抑制剂来抑制B细胞成熟抗原 (BCMA) 的分解从而增加骨髓瘤细胞上BCMA表达

 

第二,CAR-T 细胞衰竭也会导致耐药,引起肿瘤复发。缺乏死亡受体分子的肿瘤细胞对CAR-T细胞的长时间刺激易导致T细胞衰竭。目前,免疫检查点阻断在克服T细胞衰竭中的作用已被应用于CAR-T细胞,已有许多正在进行的临床试验证明了CAR-T细胞联合免疫检查点阻断靶向PD-1或PD-L1的疗效。


第三,抑制性肿瘤微环境 (TME) 也可能产生对CAR-T细胞治疗的耐药性。在TME中增强CAR-T细胞的运输以及限制抗炎细胞因子和细胞抑制作用的创新方法也正在开发中。比如通过分泌促炎因子(如IL-7和趋化因子(如CCL19)可增加T细胞向实体肿瘤组织的浸润,在CAR中表达TGF-β受体,可以减少TGF-β对T细胞活性的抑制等。

需要克服的难点

 1 

  靶点选择问题  
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选择合适的抗原靶点,是CAR-T细胞免疫治疗一个重要挑战,新靶点的探索为CAR-T的设计和选择提供了更多可能。比如多发性骨髓瘤的主要靶点是BCMA。然而,BCMA靶向的CAR-T细胞治疗后也会出现BCMA阴性复发。近期两个研究小组提出,靶向其他在多发性骨髓瘤细胞上表达的分子——跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用分子TACIG蛋白偶联受体(GPRC5D)可作为CAR-T治疗的新靶点;此外,以间皮素为靶点的CAR-T疗法近年来被广泛应用于胰腺癌、肺癌和卵巢癌等多种疾病,B7-H3靶向的CAR-T疗法在体外和体内实验中都有良好的疗效,也是一个有希望的新靶点。

 2 

  T细胞亚群选择问题  
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目前的生产工艺,通常使用来自患者的一群功能不同的异质性T细胞。然而,有实验表明某些T细胞亚群可能比更有效,比如γδT细胞提供第一道更快速的防御线,CD26highCAR-T细胞能分泌更多的细胞因子水平,中央记忆T细胞更具持久性等等,因此,优选T细胞类型也是CAR-T疗法的创新方向

 3 

  其他细胞选择问题  
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近年来,同种异体CAR-T细胞疗法也备受追捧,但是由于CAR-T疗法依赖严格的HLA匹配,会引起严重的GVHD,需要进行供者MHC等基因敲除,使得同种异体CAR-T细胞的发展受到限制。相比之下,NK细胞不需要严格的HLA匹配,没有引起GVHD的潜力,且由于其固有的抗肿瘤活性,一直被作为同种异体基因产品开发的基础;CAR-巨噬细胞 (CAR-M) 也能交叉递呈抗原并激活T细胞,用CAR-M治疗小鼠肺转移和腹腔注射异种移植模型有效降低了肿瘤负荷;此外,CAR-Treg细胞也可用于预防同种异体的移植排斥反应。


【关于华龛生物】

北京华龛生物科技有限公司成立于2018年,由清华大学医学院杜亚楠教授科研团队领衔创建,清华大学参股共建。核心技术源于清华大学科技成果转化,并凭借此项技术荣登中国科协“科创中国”先导技术榜。作为国家级高新技术企业、国家级专精特新“小巨人”企业、潜在独角兽企业,更获得国家科技部多项重点研发专项支持。

作为高质量三维细胞制造专家,华龛生物提供基于3D微载体的一站式定制化细胞规模化扩增整体解决方案,打造了原创3D细胞智造平台,实现规模化、自动化、智能化、密闭式的细胞药物及其衍生品生产制备,以此帮助全球客户建立最为先进的细胞药物生产线。在开创【百亿量级】干细胞制备工艺管线后,加速向【千亿量级】进发,致力于以3D细胞规模化智造技术赋能细胞与基因治疗产业,惠及更多患者。

华龛生物的产品与服务,已广泛应用于基因与细胞治疗、细胞外囊泡、疫苗及蛋白产品等生产的上游工艺开发。同时,在再生医学、类器官与食品科技(细胞培养肉等)领域也具有广泛应用前景。并且,目前已助力多家细胞与基因治疗企业进行IND申报。

华龛生物拥有5000平米的研发与转化平台,其中包括1000余平的以3D细胞智造及微组织再生医学治疗产品为核心的CDMO服务平台;以及4000平米的GMP生产平台,并新建了1200L微载体生产线。此外还在上海设有2000余平的国际合作与技术应用中心,以技术创新持续融入全球生物产业新业态。

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