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解锁前沿研究|3D微载体作为递送工具,辅助基因修饰间充质干细胞治疗二型糖尿病

解锁前沿研究|3D微载体作为递送工具,辅助基因修饰间充质干细胞治疗二型糖尿病

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  • 发布时间:2021-07-09
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【概要描述】近年来,以间充质干细胞(MSCs)为代表的干细胞疗法为治疗糖尿病治疗提供了新的策略和希望。然而,糖尿病患者体内高血糖所产生的微环境压力显著抑制了MSCs在体内的存活时间从而最终影响其治疗效果。

近日,清华大学医学院杜亚楠课题组在Science Advances报道了针对以上难题的最新研究成果。研究团队对MSCs进行Exendin-4基因修饰(MSC-Ex-4),修饰后MSCs提高自身在糖尿病高糖

解锁前沿研究|3D微载体作为递送工具,辅助基因修饰间充质干细胞治疗二型糖尿病

【概要描述】近年来,以间充质干细胞(MSCs)为代表的干细胞疗法为治疗糖尿病治疗提供了新的策略和希望。然而,糖尿病患者体内高血糖所产生的微环境压力显著抑制了MSCs在体内的存活时间从而最终影响其治疗效果。

近日,清华大学医学院杜亚楠课题组在Science Advances报道了针对以上难题的最新研究成果。研究团队对MSCs进行Exendin-4基因修饰(MSC-Ex-4),修饰后MSCs提高自身在糖尿病高糖

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【 2型糖尿病(T2DM)

2型糖尿病(T2DM)是威胁人类生命健康最严重的慢性病之一,主要临床表现为胰岛素抵抗和胰岛功能耗竭。传统T2DM治疗药物难以使部分患者血糖恢复正常,并且可能造成低血糖、腹泻、恶心、呕吐等多种不良反应。

 

近年来,以间充质干细胞(MSCs)为代表的干细胞疗法为治疗糖尿病治疗提供了新的策略和希望。然而,糖尿病患者体内高血糖所产生的微环境压力显著抑制了MSCs在体内的存活时间从而最终影响其治疗效果。

近日,清华大学医学院杜亚楠课题组在Science Advances报道了针对以上难题的最新研究成果。研究团队对MSCs进行Exendin-4基因修饰(MSC-Ex-4),修饰后MSCs提高自身在糖尿病高糖环境下的存活并显著增强对T2DM治疗效果。

为进一步增强治疗效果,研究者使用华龛生物3D微载体包裹MSC-Ex-4进行体内递送,实现单剂量皮下注射延长MSC-Ex-4在体内的存活时间至一个月。同时,增强糖尿病治疗效果达到两个月以上。

 

 

划重点

 

研究中使用的3D微载体是华龛生物的核心产品3D TableTrix®微载体,相关技术源于清华大学的科技成果转化,可作为干细胞生长的微环境辅助高效干细胞治疗。

 

明胶微载体和细胞用明胶微载片已获得2项国家药监局药用辅料资质 (CDE审批登记号:F20210000003、F20210000496)。其中细胞用明胶微载片(Gelatin Microcarrier Tablet for Cells)已获得美国FDA DMF药用辅料资质备案(DMF:35481)。

 

 

 

文章摘要

 

1、 整篇文章研究内容,包括MSC-Ex-4的构建、对胰腺和肝脏细胞的潜在作用机制和对T2DM的治疗策略。

 

 

图1. MSC-Ex-4的构建示意图,对胰腺和肝脏细胞的潜在作用机制和对T2DM的治疗策略(A)通过慢病毒转导系统构建Exendin-4基因工程MSCs (MSC-Ex-4),在不断释放Exendin-4的同时可对APOM、IGFBP2等蛋白因子分泌进行调节。其中,MSC-Ex-4分泌的Exendin-4可通过自分泌与自身的GLP-1R相互作用延长其在高糖应激下的抗逆能力。同时MSC-Ex-4分泌的其他活性因子可通过内分泌作用保护胰腺β细胞,通过旁分泌作用改善肝细胞胰岛素敏感性,减少肝细胞脂质积累。(B)多次系统性注射可以显著改善二型糖尿病症状。通过注射3D明胶微支架辅助MSC-Ex-4作为细胞包封和给药载体,单次局部给药可实现长效治疗效果。

 

2、MSC-Ex-4在模拟T2DM高糖环境的体外模型中表现出良好的抗逆能力。

 

 

图2. MSC-Ex-4在高糖环境下抗凋亡和抗衰老能力增强,细胞内AMPK信号通路被激活(A-C)。同时MSC-Ex-4可促进胰岛细胞增殖和抑制凋亡(D-F),并通过分泌因子激活肝脏细胞PI3K-AKT信号通路(G-I)。

 

3、MSC-Ex-4明显缓解小鼠T2DM糖尿病症状

 

 

图3. MSC-Ex-4系统性注射治疗示意图(A)。MSC-Ex-4注射一周后在体存活数量增加(B),同时Exendin-4达峰时间显著延长(C)。小鼠代谢表型显著改善(D-G)。

 

4、利用3D TableTrix®微载体对MSC-Ex-4细胞进行包裹和体内递送,显著延长MSC-Ex-4在体内的存活时间且增强糖尿病治疗效果。

 

 

图4. MSC-Ex-4联合3D明胶微支架局部注射治疗示意图(A)。3D明胶微支架辅助递送可延长MSC-Ex-4存活时间至一个月(B),3D明胶微支架电镜图(C),治疗效果至两个月以上(D-E)。

 

总结

以上研究成果为MSC-Ex-4和明胶微载体联用改善包括糖尿病和代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)在内的代谢功能障碍疾病以及其他相关并发症(如糖尿病足,糖尿病严重下肢缺血等)提供了新的策略和方法。

 

特别鸣谢清华大学杜亚楠教授研究团队的大力支持与帮助,同时,也要特别感谢华龛生物研发团队的辛勤付出与进取。

https://advances.sciencemag.org/content/7/27/eabi4379(原文链接)

 

关于华龛生物

北京华龛生物科技有限公司由清华大学医学院杜亚楠教授科研团队领衔创建,清华大学参股共建。核心技术源于清华大学的科技成果转化。其原创的3D FloTrix®系列产品及配套工艺为细胞药物的规模化生产制备提供了整体解决方案,同时也是自主创新型可装载干细胞的注射型药用辅料产品。

华龛生物开发出的两款针对细胞药物制剂生产制备使用的药用辅料产品:明胶微载体和细胞用明胶微载片,已通过中检院质量评价及安全性评价,并获得2项国家药监局药用辅料资质(CDE审批登记号:F20210000003、F20210000496)。同时,该产品获得美国FDA DMF药用辅料资质(DMF:35481)。

公司拥有1500平米的研发中心,2000平米的GMP生产平台。相关技术已获得50余项专利成果,30余篇国际期刊报道。核心技术项目已获得多项国家级立项支持与应用。

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