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专访清华大学杜亚楠 | 开发可食用3D微载体细胞扩增支架,助力微组织工程和人造肉开发

专访清华大学杜亚楠 | 开发可食用3D微载体细胞扩增支架,助力微组织工程和人造肉开发

  • 分类:新闻
  • 作者:华龛生物
  • 来源:华龛生物
  • 发布时间:2022-07-12
  • 访问量:282

【概要描述】细胞培养肉是由动物细胞在实验室培养形成的最接近动物肉的人造肉。相比畜牧业,细胞培养肉节省空间、能源和资源,可减少抗生素过度使用、病原体传播、动物伦理等问题,有望彻底改变动物农业。

专访清华大学杜亚楠 | 开发可食用3D微载体细胞扩增支架,助力微组织工程和人造肉开发

【概要描述】细胞培养肉是由动物细胞在实验室培养形成的最接近动物肉的人造肉。相比畜牧业,细胞培养肉节省空间、能源和资源,可减少抗生素过度使用、病原体传播、动物伦理等问题,有望彻底改变动物农业。

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  • 作者:华龛生物
  • 来源:华龛生物
  • 发布时间:2022-07-12
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以下文章来源于生辉Agri Tech

细胞培养肉是由动物细胞在实验室培养形成的最接近动物肉的人造肉。相比畜牧业,细胞培养肉节省空间、能源和资源,可减少抗生素过度使用、病原体传播、动物伦理等问题,有望彻底改变动物农业。

过去十年里,随着人们对这一领域的兴趣渐长,对于细胞体外培养的新技术屡屡开创。尤其在医学领域,利用先进的生物工程已经可以实现“细胞治疗”:当人体内器官发生病变时,通过在体外培养相关细胞、回输进入体内对病变部位进行“修补”。但要经济并大规模地让细胞在体外长成可食用的人造肉,仍面临诸多技术障碍,其中包括规模化扩增可生产优质肌肉和脂肪的“种子细胞”,以及基于这些种子细胞结合材料和生物工程手段形成仿生的大尺度肉状组织。

近日,清华大学医学院生物医学工程系教授、清华大学医学院和清华-北大生命联合科学中心研究员杜亚楠在 Biomaterials 发表的 “Engineered meatballs via scalable skeletal muscle cell expansion and modular micro-tissue assembly using porous gelatin micro-carriers” 一文,展示了可食用的 3D 多孔明胶微载体(PoGelat-MC)作为细胞扩增支架,能够高效促进猪骨骼肌卫星细胞、小鼠成肌细胞和小鼠脂肪细胞的生长;继而利用 3D 打印模具,将猪肉肌肉微组织组装成厘米级肉丸,其机械性能和蛋白质含量皆优于天然猪肉丸。

近日,生辉 Agri Tech 联系到杜亚楠教授,就这项科研成果进行了专访,并聊了聊由其科研团队领衔创办的北京华龛生物科技有公司(以下简称“华龛生物”)。

杜亚楠本科毕业于清华大学化学工程系;博士毕业于新加坡国立大学生物工程系;博士后于美国麻省理工学院和哈佛医学院进行关于人造细胞组织的研究。恰是这样的交叉学科背景,为他围绕“如何为不同细胞类型构建适合其生长的微环境”的探索奠定了多元而更加完备的知识体系。


▲图 | 杜亚楠(来源:受访者提供)

相比于制造、复原人体的组织器官为最终目标的“组织工程”,专注于制造细胞的杜亚楠将这门学问称为“微组织工程”。其重点是在还原细胞天然依存的微环境。

天然细胞微环境包含细胞外基质(胶原、多糖等)、可溶性活性因子、支持细胞以及力学等要素,因此,微组织工程就要从这些要素入手,融合化工材料、细胞生物学、精密制造、生物力学等各领域知识和手段去为细胞搭建适合其生长的“家”(niche)。

杜亚楠团队针对不同的细胞类型和下游应用,对细胞微环境进行优化和改造,重点关注各类干细胞微环境,免疫细胞微环境和纤维化等病理微环境的构建、微环境内细胞-细胞,细胞-基质互作机制研究以及相关的再生医学应用转化。

 

基于 3D 多孔明胶微载体的可扩展、模块化培养体系

3D 微载体——直径数百微米的迷你 3D 培养支架,与传统的 2D 培养装置相比,具有较大的表面体积比和易于处理的内在特性,是一种更高效和可扩展的细胞扩增平台,已被用于疫苗、抗体、基因与细胞治疗行业,实现大规模细胞扩增。

有别于医药,考虑到细胞培养肉的特点,理想的微载体最好兼具以下几个特征:良好的细胞亲和力、足够大的可用培养表面、可生物降解性或可食用性——若微载体材料本身可食用且有营养,则在“收获”时便无需分离细胞和载体,载体本身可以成为最终“肉类”产品的一部分。

根据杜亚楠团队之前的研究,由于其包含促进细胞粘附的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸等氨基酸基序、多孔结构所提供的更大表面积和可食用性质,3D 多孔明胶微载体具备以上特征,代表了一种颇有前途的适合培养人造肉的细胞支架。

而在此项最新研究中, 杜亚楠带领清华大学医学院刘烨博士等团队成员调查了 3D 多孔明胶微载体是否可以支持骨骼肌细胞的可伸缩扩张,以及它们在厘米级肉类类似物中的生物组装。

▲图 | 细胞在 3D 多孔明胶微载体上扩展并分化成成熟的微组织,继而在转谷氨酰胺酶 (TGase) 和 3D 打印模具的帮助下生物组装成厘米级肉丸(来源:论文[3])

 

研究发现,各种类型的骨骼肌祖细胞,包括猪肌肉卫星细胞和小鼠成肌细胞,都可以在旋转瓶生物反应器中的 3D 多孔明胶微载体上,在 7 天内实现约 20 倍的扩增,细胞附着率超过 90%。

有趣的是,实验中偶然发现了 3D 多孔明胶微载体上的猪肌肉卫星细胞和小鼠成肌细胞在没有常规成肌成分(如马血清)的情况下,自发成熟为分化表型。虽然分化效果尚不太成熟,但已初具趋势。杜亚楠解释道,这或许是由于载体仿生的物理特性部分代替了化学诱导剂;机制尚需进一步研究,增进分化的效果还需系统优化。

与此同时,在脂肪微组织构建生物反应器中,脂肪细胞在 3D 多孔明胶微载体上增殖,进一步分化为含脂滴的脂肪细胞。最后,借助转谷氨酰胺酶作为组织交联剂,肌肉和脂肪微组织通过 3D 打印模具进行组装,制成了脂肪含量可调的厘米级肉丸。与普通猪肉丸相比,其蛋白质含量更高,脂肪含量更低,机械性能相似,并且含有铁、锌等微量元素。 

▲图 | 细胞培养猪肉制品在烹饪之前(a/c)和之后(b/d)的形态,以及与天然猪肉制作的食用猪肉丸(狮子头)的硬度(e)和营养成分(f)对比

对于这个实验结果,杜亚楠表示,3D 多孔明胶微载体更加仿生,适用于比较“难养”、对环境敏感的细胞类型,是高效的细胞扩增平台;灭菌的片剂形态使之易于定量操作;与动态生物反应器相结合,可以作为模块化组装单元,这便赋予了细胞培养肉工程可扩展性,大大节省了空间、时间和人力,有望进一步实现构建接近真正肉类尺寸的产品。

 

让科学走出实验室,从概念到应用】 

相比真肉,目前人工培养的肌肉在结构和功能上“还有挺大差距”,杜亚楠表示,未来重点研究方向是培养更接近天然的肌纤维。为了进一步诱导骨骼肌祖细胞高效和大规模转化为高密度、排列良好的成熟肌纤维,之后的研究工作可能包括开发更有能力的“种子细胞”、更有效的培养基、合成支架,以及纳入生物物理线索,例如力或电刺激。

而对于口感、味道,杜亚楠希望日后建立起可量化的指标,比如肌纤维结构密度、生物力学等参数,以更确切地评估产品品质。

基于团队开发的微组织工程核心技术创办的华龛生物正在打造原创 3D 细胞规模化智造平台,提供基于 3D 微载体的细胞规模化定制化扩增工艺整体解决方案。其核心产品 3D TableTrix® 微载片,是全球首款可用于细胞药物开发的药用辅料级微载体,已通过中检院等相关权威机构的检验报告,并获得国家药监局药用辅料资质和美国 FDA DMF 药用辅料资质。

据杜亚楠介绍,在其专攻的微载体和生物反应器之外,华龛生物正在种子细胞、培养基等领域同国内以及美国、新加坡相关公司寻求合作。

“纵然细胞培养肉这一领域方兴未艾,但尚处探索和概念验证阶段,真正大规模落地还需假以时日。”不过从技术上讲,杜亚楠也给出了解决的路径:由于其相似性,可以从类器官、干细胞、疫苗培养的概念和底层技术切入,逐个难点攻破。

谈及华龛生物的细胞培养肉管线,杜亚楠表示作为服务于整个细胞产业的平台技术公司,华龛生物将依然专注在自身的长板,定位在开发细胞培养载体,包括生物反应器工艺的领域。

据介绍,华龛生物的产品与服务可广泛应用于基因与细胞治疗、细胞外囊泡、疫苗及蛋白产品等生产的上游工艺开发。同时,在再生医学、类器官与食品科技(细胞培养肉等)领域也具有广泛应用前景。

 

参考资料:

1. https://www.cytoniche.com/

2. https://www.med.tsinghua.edu.cn/info/1358/1475.htm

3.https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022.121615



【华龛生物

北京华龛生物科技有限公司由清华大学医学院杜亚楠教授科研团队领衔创建,清华大学参股共建。核心技术源于清华大学的科技成果转化。公司专注于打造原创3D细胞“智造”平台,提供基于3D微载体的细胞规模化定制化扩增工艺整体解决方案。

华龛生物核心产品3D TableTrix®微载片(微载体),是自主创新型、首款可用于细胞药物开发的药用辅料级微载体。已通过中检院等相关权威机构的检验报告,并获得2项国家药监局药用辅料资质(CDE审批登记号:F20210000003、F20210000496)。同时,产品获得美国FDA DMF药用辅料资质(DMF:35481)。 

华龛生物的产品与服务,可广泛应用于基因与细胞治疗、细胞外囊泡、疫苗及蛋白产品等生产的上游工艺开发。同时,在再生医学、类器官与食品科技(细胞培养肉等)领域也具有广泛应用前景。

公司拥有研发与转化平台5000平米,其中包括CDMO平台1000余平;GMP生产平台4000平米,新建1200L微载体生产线。相关技术已获得100余项专利成果,30余篇国际期刊报道。核心技术项目已获得多项国家级立项支持与应用。

 

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