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肌肉干细胞:生命脉动的源泉

肌肉干细胞:生命脉动的源泉

  • 分类:新闻
  • 作者:华龛生物
  • 来源:华龛生物
  • 发布时间:2024-03-11
  • 访问量:76

【概要描述】

肌肉干细胞:生命脉动的源泉

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以下文章来源于干细胞者说(公众号)

少着急,多思考

精神可以丰富

生活就要简单

 

正文

 

科幻电影里面的故事是不是未来都可以实现?

 

经典的科幻电影黑客帝国(the Matrix)里,未来世界人工智能机器人成为主宰,人类被催眠放入液体培养罐,通过消耗培养液来给机器人发电(生物发电)。然而即使人类被囚禁在“矩阵”的虚拟现实中,仍有偶然的几率会有一些主角光环的人突然觉醒,在现实世界里进行反叛。如果真有邪恶的干细胞专家堕落成为机器人的帮凶,大概率会帮助特工Smith改进这个人体发电装置,就是把人体内肌肉干细胞通过基因修改换成神经元细胞,从而把肌肉组织全部转化成脑组织,成为头脑发达的植物人。毕竟脑细胞更擅长发电,人体电池的发电效率会更高。失去肌肉组织的人类从此只能在虚拟现实里进化和天马行空,而在现实世界里却一动不能动,更不可能跳出来反叛了。当然这都是说笑,不过肌肉组织的确是所有人体运动发生的基础。生命在于运动,完全失去了运动自由的生命,就如同“矩阵”里的植物人一般毫无意义。

图1.黑客帝国里的人体发电装置
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肌肉是生命的源泉

肌肉组织包括骨骼肌、心肌和平滑肌,是人体一切运动能力的执行组织,同时也是重要的能量代谢器官。肌肉组织占人体很大比重,而体育运动和肌肉的锻炼可直接或间接地改善各种细胞的代谢和提升全身整体各器官的健康。从健康肌肉细胞分泌大量良性因子进入细胞外基质或血液循环当中,会直接影响体内的其他组织,比如骨骼,血管,和皮肤等等。类似于运动后肌纤维细胞生长因子 (MGF) 对肌肉再生修复的直接功效,肌纤维细胞生长因子 (MGF)也可以直接作用于皮肤细胞,促进皮肤血管新生。人体年龄的增长伴随着肌肉质量和力量下降(也称为肌少症)的发生,导致运动能力的减弱。人体衰老的时候肌肉组织也会“衰老”,因此,通过运动加强肌肉组织不仅能抵抗衰老,还能延长寿命。

然而,正是由于肌肉组织的进行运动的特性,如同机械传动系统会产生磨损一样,肌肉组织不可避免地会反复发生一定程度的损伤,因此需要不间断的进行自我修复。而这种肌肉组织的不间断修复必须依靠肌肉干细胞来持续进行。肌肉干细胞有着强大而高效的自我更新和组织再生能力。

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图2.肌肉干细胞有着强大的再生和组织修复能力

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肌肉干细胞的生物学特性

肌肉干细胞(Muscle stem cells,MuSC)也称为卫星细胞,位于肌肉纤维细胞(成熟肌肉细胞)周边的微环境中(如图3A所示)。肌肉干细胞在肌肉的生长、维持和损伤再生中都发挥着重要作用。肌肉纤维细胞不同于其它组织的细胞,是有着多个细胞核的形态细长的细胞,是由许多个单核的肌肉干细胞融合形成的(如图3B所示)。而正常情况下,有异于其它任何组织和种类的干细胞,只有肌肉干细胞有这种相互融合的特性。因此,肌肉组织的损伤修复必须依赖肌肉干细胞的相互融合或与受损伤肌肉纤维细胞的融合来实现。因此,而随着个体的衰老,肌肉干细胞的数量和自我更新能力都明显下降,对肌肉损伤的修复能力也明显减弱(如图3C所示)。

 

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图3. 肌肉干细胞的特性

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肌肉干细胞的临床应用方向

不仅是人体的自然衰老伴随着肌肉组织的老化和萎缩,多种衰老相关的疾病或肌肉运动能力的障碍也会导致肌肉组织的异常变化和修复能力的损伤。在这类情况下,肌肉干细胞的应用可有望帮助改善肌肉的修复能力。肌肉干细胞的注射或移植已被广泛研究来治疗肌肉萎缩和损伤症状。肌肉干细胞的再生能力很高,而其强大的再生能力主要体现在高效的抗氧化、抗炎症能力和多功能分化能力,已有证据表明肌肉干细胞不仅可分化成肌肉细胞, 还可分化为成骨细胞、成软骨细胞、心肌细胞、 神经细胞等,可被运用来帮助这些组织的损伤修复。此外研究发现肌肉干细胞发挥组织修复的功能还要依靠旁分泌机制影响局部微环境的变化,尤其是干细胞所分泌的外泌体囊泡(exosome)的重要作用。

肌肉干细胞及其外泌体未来将对多种疾病的治疗有着重要应用前景,本文对其中几种疾病的临床方向做简单的阐述:

一、癌症恶病质导致的肌萎缩

    癌症恶病质(cancer cachexia)是指由于肌肉萎缩而导致的身体严重消瘦、疲劳和虚弱,是晚期癌症患者最常见的症状之一。英国癌症研究所的数据显示,高达70%的晚期癌症患者会出现不同程度的恶病质,而且是大约30%的癌症病人的死亡的直接原因。近八成以上的消化道肿瘤患者会在肿瘤晚期发生恶病质,而且肺癌、前列腺癌、乳腺癌等也容易并发此病。肌肉萎缩导致病人无法继续承受放疗或化疗对身体的负担和伤害。

    癌症恶病质主要体现为长期全身性炎症和肌肉组织的快速萎缩,尤其是在实体肿瘤的发展阶段或者是在放疗或化疗后。病人自身来源的肌肉干细胞没有免疫排斥,经体外激活后回输,将有望有效快速的对肌肉萎缩发挥正面作用。肌肉干细胞及含有活性因子的外泌体包囊可有效降低全身性炎症,减缓肌肉萎缩并促进肌肉组织的修复 。

二、压力性尿失禁

    尿失禁,尤其是压力性尿失禁,通常与盆底肌损伤导致的萎缩和功能退化紧密相关,女性在妊娠、分娩的过程中,盆底肌不可避免会造成不同程度的损伤。受损伤的盆底肌纤维萎缩变细,强度和弹力减弱。盆底肌损伤相关尿失禁是全球性的重大社会及医疗问题,令人痛苦尴尬甚至抑郁,会对患者的生活品质产生很大的负面影响。尿失禁多发生于妇女群中,尤其是产后。至少约有1/4的女性会面临不自主漏尿(或尿失禁)时的情形。在男性膀胱或前列腺疾病患者中也有发生。老年人尿失禁的发生较多,尤其是老年女性人群发病率在60%以上。

    传统的尿失禁治疗方法经常会效果有限或比较痛苦。最直接的改善盆底肌损伤的治疗方法是采用肌肉干细胞。底肌主要也是由骨骼肌构成,骨骼肌肌肉干细胞可以针对性的有效改善盆底肌的萎缩和退化,理论上对治疗盆底肌损伤相关的尿失禁具有很高的医疗应用价值。国内外的动物模型研究已经充分论证了肌肉干细胞通过直接肌肉内注射对于尿失禁的明显改善作用。

、肌少症

    人体在30岁后,年龄的增长会让骨骼肌中蛋白质合成和水解之间的平衡受损,导致骨骼肌质量、强度和功能渐进性地以每年约1.0%的速度下降。尤其是50岁后全身骨骼肌数量的减少广泛发生。人口老龄化使得肌肉减少症(肌少,sarcopenia)的患病率逐年增加,其不良结局与虚弱无力、功能减退、跌倒、骨折、身体失能、残疾和死亡率的增加相关。肌少症也会引起人体抵抗力下降,增加感染和其他疾病的发生风险。肌少症对健康的危害是严重的,但它的发展却是隐匿的容易被忽视的,可以说是老年人的“隐形杀手”。

    截至2023年底我国60岁及以上老年人口高达2.97亿,是全世界老年人口最多的国家,老龄化问题突出,肌少症正在成为我国老年人面临的重大健康问题。衰老的肌肉组织中肌肉干细胞的数目和活性明显下降,与肌少症的发生和发展密切相关。对于肌少症,肌肉干细胞及其外泌体的使用可以说是最为对症的治疗方法,这方面的研究正在引起医学领域越来越广泛的重视。

四、空间失重或长期卧床导致的肌萎缩

    长期航天微重力环境下造成的人体肌肉萎缩目前还缺少高效安全的预防和治疗兼备的方法。研究表明,在动物的宇航飞行实验中,肌肉萎缩发展迅速,在一周内就可失去超过37%的成分。而目前在空间飞行过程中采取的锻炼措施尚不能完全阻止肌肉萎缩的发生。肌肉萎缩也与骨质疏松之间也有紧密关联,相互影响,都是失重导致的常见症状。造成失重相关肌肉萎缩的主要原因是重力消失引起肌肉的“废用性”变化,而这与长期卧床病人的肌肉萎缩是相似的。肌肉组织的维持是通过肌肉干细胞的激活增殖和分化来实现的,而在失重或卧床导致的肌萎缩形成过程中,肌肉干细胞数目会持续减少,活性持续降低。研究表明,在宇航员回到地球时的二次受力也会导致一定程度的肌肉损伤。因此空间失重和长期卧床而受损伤肌肉组织的再生修复可以通过大量肌肉干细胞的激活和分化来有效的治疗

五、心肌梗塞和损伤

    心肌梗塞是持续性缺血缺氧所引起的心肌细胞坏死。2015年全世界有1590万人罹患心肌梗塞。心肌不会重生,加上心肌缺少功能性干细胞,损伤后基本不能自我修复。因此其他来源的干细胞被大量研究来治疗心梗病人

    由于心肌和骨骼肌的共同性,肌肉干细胞是理论上最有价值的候选。心脏内注射的肌肉干细胞已经被证明有益于心脏组织功能修复。然而,由于注射的细胞的流动性和暂时性,效果不佳。如可利用细胞片层的植入,可克服这些局限,而且可准确放置于梗塞的心肌位置。而且由于细胞的同源性,肌肉干细胞外泌体可有效被心肌细胞吸收,其中包含的大量肌肉细胞因子对心肌细胞有直接的积极作用

六、橘皮组织类皮肤问题

    橘皮组织(cellulite)是皮肤上出现的一种出现凹陷的橘皮现象,又被称之为是蜂窝组织。橘皮组织影响大部分青春发育期后的女士约(85%~95%), 一般出現在大腿根部、手臂内侧和屁股或别的人体脂肪沉积很大的地区。因其影响美观,如何治疗和缓解皮肤橘皮组织越来越受到女性人群和皮肤科医师的关注。但是研究发现橘子皮组织并不是仅由人体脂肪原因造成,即便最瘦的女士也常常身患橘皮纹,它事实上是由人体脂肪和肌肉结缔组织的相互功效造成的。尤其最近的研究揭示,皮肤相连的肌肉层的萎缩和功能退化时导致脂肪组织位移和橘皮组织的重要诱因

    现有的与治疗橘皮组织相关的修复产品和方法主要是针对表皮细胞的保护和滋养,而对真皮层和皮下肌肉细胞没有作用效果。利用肌肉干细胞外泌体的方法可以让来自肌肉干细胞的活性物质影响到真皮层和皮下组织的肌肉细胞的健康,提升肌肉纤维的结构强度和功能,从而直接有效地缓解橘皮组织产生的主要问题 (图2)

 

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图4.肌肉干细胞外泌体可帮助改善皮肤橘皮组织

 

    目前,科学家对于肌肉干细胞的功能、作用机制、临床实践应用等方面的机理理论逐渐清晰,但是还仅仅多停留在基础研究和动物实验阶段,没有看到临床研究或者临床试验,希望未来有更多的人投入到此类的研究,促进其蓬勃发展早日能进入临床研究,不过无论如何也不希望如同黑客帝国电影的科幻场景出现!

 

参考文献

1.Lavasani M, Robinson AR, Lu A, Song M, Feduska JM, Ahani B, Tilstra JS, Feldman CH, Robbins PD, Niedernhofer LJ, Huard J. Muscle-derived stem/progenitor cell dysfunction limits healthspan and lifespan in a murine progeria model.Nat Commun. 2012 (3):608.

2. Peng H, Huard J. Muscle-derived stem cells for musculoskeletal tissue regeneration and repair. Transpl Immunol. 2004 Apr;12(3-4):311-9

3. Sun Z, Yue X, Liu L, Li Y, Cui J, Li D, Weiss L, Campbell P, Mu Y, Huard J, Mu X. Bioprinted Notch ligand to function as stem cell niche improves muscle regeneration in dystrophic muscle. International Journal of Bioprinting. 2023 Mar 16;9(3):711.

4. Wang Y., Xu H., Liu X., Liu L., Liang Z. Inhibition of fibroblast differentiation of muscle-derived stem cells in cell implantation treatment of stress urinary incontinence. Cellular Reprogramming. 2011;13(5):459–464.

5. TehraniHJ, DaryabariSS, Fendereski K, Zirdehi MA. Application of adipose‐derived, muscle‐derived, and co‐cultured stem cells for the treatment of stress urinary incontinence in rat models. LUTS (Lower urinary tract symptoms). 2020 Oct.

6. ChoiJS et al., Exosomes from differentiating human skeletal muscle cells trigger myogenesis of stem cells and provide biochemical cues for skeletal muscle regeneration. J Control Release. 2016 (222):107-15.



【关于华龛生物】

北京华龛生物科技有限公司成立于2018年,由清华大学医学院杜亚楠教授科研团队领衔创建,清华大学参股共建。核心技术源于清华大学科技成果转化,并凭借此项技术荣登中国科协“科创中国”先导技术榜。作为国家级高新技术企业、国家级专精特新“小巨人”企业、潜在独角兽企业,更获得国家科技部多项重点研发专项支持。

作为高质量三维细胞制造专家,华龛生物提供基于3D微载体的一站式定制化细胞规模化扩增整体解决方案,打造了原创3D细胞智造平台,实现规模化、自动化、智能化、密闭式的细胞药物及其衍生品生产制备,以此帮助全球客户建立最为先进的细胞药物生产线。在开创【百亿量级】干细胞制备工艺管线后,加速向【千亿量级】进发,致力于以3D细胞规模化智造技术赋能细胞与基因治疗产业,惠及更多患者。

华龛生物的产品与服务,已广泛应用于基因与细胞治疗、细胞外囊泡、疫苗及蛋白产品等生产的上游工艺开发。同时,在再生医学、类器官与食品科技(细胞培养肉等)领域也具有广泛应用前景。并且,目前已助力多家细胞与基因治疗企业进行IND申报。

华龛生物拥有5000平米的研发与转化平台,其中包括1000余平的以3D细胞智造及微组织再生医学治疗产品为核心的CDMO服务平台;以及4000平米的GMP生产平台,并新建了1200L微载体生产线。此外还在上海设有2000余平的国际合作与技术应用中心,以技术创新持续融入全球生物产业新业态。

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