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本周hzangs在最新文献中选取了12篇分享给大家，第1篇文章介绍了线粒体NADPH-胆固醇轴在细胞外囊泡生物发生中的调控作用；第2篇文章研究了外周循环中大细胞外囊泡表面PD-L1的表达对于肿瘤组织PD-L1低表达或阴性患者的抗PD-L1免疫治疗预后的预测作用；第3篇文章介绍了一种工程化细胞外囊泡用于治疗PDAC；第5篇文章介绍了新研发的外泌体分子锚，可以用于工程化改造细胞外囊泡，方便给细胞外囊泡添加成分；第9篇文章介绍了细胞外囊泡脂质成分用于乳腺癌的诊断；第12篇文章介绍了目前肾癌液体活检研究进展。
1.A mitochondrial NADPH-cholesterol axis regulates extracellular vesicle biogenesis to support hematopoietic stem cell fate. 线粒体 NADPH-胆固醇轴调节细胞外囊泡生物发生以支持造血干细胞的命运。[Cell Stem Cell] PMID: 38458178摘要：线粒体脂肪酸氧化（FAO）对于造血干细胞（HSC）的自我更新至关重要；然而，线粒体代谢控制 HSC 命运的机制仍不清楚。在这里，我们表明，在造血谱系中，HSC 具有最大的线粒体 NADPH 库，这是 HSC 细胞命运和稳态所需的。HSC 转录组的生物信息分析、生化检测和FAO 基因失活均表明FAO 产生的NADPH 促进HSC 中胆固醇的合成。干扰FAO会扰乱HSC单次分裂时线粒体NADPH向相应子细胞的分离。重要的是，我们发现FAO-NADPH-胆固醇轴驱动HSC中细胞外囊泡（EV）的生物发生和释放，而抑制EV信号传导会损害HSC的自我更新。这些数据揭示了 EV 生物发生中存在造血稳态所需的线粒体 NADPH-胆固醇轴，并强调了 HSC 命运决定的非随机性质。
2.PD-L1 on large extracellular vesicles is a predictive biomarker for therapy response in tissue PD-L1-low and -negative patients with non-small cell lung cancer. 大细胞外囊泡上的 PD-L1 是组织 PD-L1 低和阴性的非小细胞肺癌患者治疗反应的预测生物标志物。[J Extracell Vesicles] PMID: 38453684摘要：免疫疗法彻底改变了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗方法。高表达的组织 PD-L1 (tPD-L1) 是目前唯一被批准用于预测治疗反应的生物标志物。然而，即使 tPD-L1 低（1-49%）和缺失（<1%）的患者也可能从免疫治疗中受益，但迄今为止，还没有可靠的生物标志物可以预测这一特定患者亚组的反应。本研究旨在测试肿瘤相关细胞外囊泡（EV）是否可以填补这一空白。使用 NSCLC 细胞系，我们鉴定了一组肿瘤相关抗原，与较小的 EV 相比，这些抗原在大 EV（lEV）上富集。携带这些抗原的 IEV 水平在 NSCLC 患者 (n = 108) 的血浆中显着升高，并将其与对照组 (n = 77) 区分开来。在测试的抗原中，我们重点关注程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1)，它是众所周知的免疫疗法的直接靶标。在血浆 IEV 中，PD-L1 主要发现于 CD45-i/CD62P+iEV 群体中，因此似乎与血小板衍生的囊泡相关。血液中 PD-L1 + lEV 基线水平较高的患者对免疫治疗的反应明显更好，并且生存期更长。在tPD-L1 表达低或缺失的 NSCLC 患者亚组中尤其如此，因此将血浆中的 PD-L1 阳性 lEV 确定为免疫治疗的新型预测和预后标志物。
3.Smart exosomes enhance PDAC targeted therapy. [J Control Release] PMID: 38431093摘要：外泌体作为一种有前途的纳米载体药物递送技术继续引起人们的兴趣。它们是天然衍生的纳米级细胞外囊泡，具有非常适合在细胞之间穿梭蛋白质、脂质和核酸的先天特性。尽管如此，它们的临床应用目前受到几个主要挑战的限制，例如它们无法靶向肿瘤细胞以及肝脏和脾脏的单核吞噬细胞系统（MPS）的高比例清除。为了克服这些限制，我们开发了通过 CD9 工程化共同显示 RGD 和 CD47p110-130 的“智能外泌体”（ExoSmart）。所得的 ExoSmart 证明了与胰腺导管腺癌细胞 (PDAC) 细胞上 avβ3 的结合能力增强，导致体外和体内模型中的细胞摄取放大并增加了化疗功效。同时，ExoSmart 通过 CD47p110-130 与巨噬细胞上的信号调节蛋白 (SIRPα) 相互作用，抑制巨噬细胞的吞噬作用，从而显着降低肝脏和脾脏的外泌体清除率。这些研究表明，工程外泌体药物递送系统通过增强活性 PDAC 靶向和延长循环时间来提高 PDAC 治疗功效，他们的发现对癌症治疗具有巨大的转化潜力，同时为未来利用新型肽工程外泌体策略的工作奠定了坚实的基础。
4.Reciprocal communication between FAPs and muscle cells via distinct extracellular vesicle miRNAs in muscle regeneration. 在肌肉再生过程中，FAP 和肌肉细胞之间通过不同的细胞外囊泡 miRNA 进行相互通讯。[Proc Natl Acad Sci U S A] PMID: 38442155摘要：肌肉再生是一个复杂的过程，依赖于多种细胞类型之间的精确团队合作，包括肌肉干细胞 (MuSC) 和纤维脂肪祖细胞 (FAP)。FAP 也是肌内脂肪组织 (IMAT) 的主要来源。没有 FAP 的肌肉表现出 IMAT 浸润减少，但肌肉再生不足，表明 FAP 在修复过程中的重要性。在这里，我们证明了 FAP 和 MuSC 之间通过分泌含有不同 miRNA 簇的细胞外囊泡 (EV) 之间存在双向串扰，这对正常肌肉再生至关重要。因此，急性肌肉损伤后，FAP 激活，导致 IMAT 短暂升高。这些 FAP 还释放富含一组选定 miRNA 的 EV，其中许多来自12 号染色体上的印记区域。其中最丰富的是 miR-127-3p，其靶向 1-磷酸鞘氨醇受体 S1pr3并激活肌生成。事实上，肌内注射来自永生化 FAP 的 EV 可加速受伤肌肉的再生。在肌肉修复的后期阶段，在反馈环路中，MuSC 及其衍生的成肌细胞/肌管分泌富含 miR-206-3p 和 miR-27a/b-3p 的 EV。miRNA 抑制 FAP 脂肪生成，从而实现肌肉完全再生。总之，FAP 和肌肉细胞之间通过其分泌的 EV 中的 miRNA 进行相互通讯，在限制 IMAT 浸润同时刺激肌肉再生方面发挥着关键作用，从而为骨骼肌修复和稳态提供了重要机制。
5.Generalizable anchor aptamer strategy for loading nucleic acid therapeutics on exosomes. [EMBO Mol Med] PMID: 38448545摘要：寡核苷酸的临床部署需要能够提高稳定性、靶组织积累和细胞内化的递送技术。外泌体显示出作为理想递送工具的潜力。然而，仍然缺乏一种经济实惠的通用系统，可以将寡核苷酸有效负载到外泌体上。在这里，我们通过 SELEX 鉴定了针对用我们专有的 CP05 肽固定的外泌体的外泌体锚定 DNA 适体 (EAA)。EAA对不同的外泌体表现出高结合亲和力，能够在外泌体上有效负载核酸药物。外泌体负载可延长凝血酶抑制剂 NU172 的血清稳定性，导致体内损伤后血流量增加。重要的是，杜氏肌营养不良症治疗剂PMO 可以通过 EAA（EXOEAA-PMO）轻松加载到外泌体上。在体外和体内，EXOEAA-PMO 比 PMO 引起显着更高的肌肉细胞摄取、组织积累和抗肌营养不良蛋白表达。全身给予 EXOEAA-PMO 可引起 mdx 小鼠抗肌营养不良蛋白治疗水平的恢复和功能改善。总而言之，我们的研究表明，EAA 能够在外泌体上有效装载不同的核酸药物，从而为在外泌体上装载核酸治疗药物提供一种简单且通用的策略。
6.Exosomal lncRNA XIST promotes perineural invasion of pancreatic cancer cells via miR-211-5p/GDNF. 外泌体 lncRNA XIST 通过 miR-211-5p/GDNF 促进胰腺癌细胞的神经周围侵袭。[Oncogene] PMID: 38454138摘要：神经周围浸润（PNI）是多种恶性肿瘤（如胰腺癌、前列腺癌和头颈癌）肿瘤转移的重要形式。越来越多的证据表明，胰腺癌复发和神经性疼痛与 PNI 呈正相关。因此，靶向PNI是胰腺癌治疗的正确策略。源自胰腺癌细胞的外泌体 lncRNA 是肿瘤微环境的重要组成部分。然而，胰腺癌细胞来源的外泌体lncXIST是否可以促进PNI及其确切机制仍有待阐明。我们证明 lncXIST 通过外泌体传递介导神经-肿瘤串扰。我们的数据显示，源自胰腺癌细胞的外泌体 lncXIST 被递送至神经细胞，并促进神经细胞释放胶质细胞系衍生的神经营养因子（GDNF），这对于促进胰腺癌的 PNI 至关重要。从机制上讲，microRNA-211-5p 负向调节 GDNF，而 lncXIST 充当 miR-211-5p 海绵。外泌体在神经与癌症之间动态相互作用中的功能在体内和体外 PNI 模型中均得到证实。因此，靶向胰腺癌细胞来源的外泌体 lncXIST 可能为开发对抗胰腺癌 PNI 的新策略提供有前景的方法线索。
7.Small extracellular vesicles derived from acute myeloid leukemia cells promote leukemogenesis by transferring miR-221-3p. 源自急性髓系白血病细胞的小细胞外囊泡通过转移miR-221-3p 促进白血病发生。[Haematologica] PMID: 38450521摘要：小细胞外囊泡（sEV）在细胞之间转移货物，并通过其自分泌和旁分泌作用参与各种生理和病理过程。然而，sEV封装的 microRNA (miRNA) 在急性髓系白血病(AML) 中的病理机制仍不清楚。在本研究中，我们旨在研究 AML 细胞衍生的 sEV（AML-sEV）对 AML 细胞的影响并阐明其潜在机制。我们最初使用高通量测序来鉴定 miR-221-3p 作为 AML-sEV 中显着富集的 miRNA。我们的研究结果表明，miR-221-3p 通过加速细胞周期进入和抑制细胞凋亡来促进 AML 细胞增殖和白血病发生。此外，通过双荧光素酶报告基因测定和拯救实验证实Gbp2是miR-221-3p的靶基因。此外，AML-sEVs 损害造血干细胞和祖细胞的克隆形成能力，特别是红细胞分化能力。总而言之，我们的研究结果揭示了 sEV 传递的 miRNA 如何促进AML 发病机制，这可以作为减缓 AML 进展的潜在治疗靶点。
8.Fibroblast function recovery through rejuvenation effect of nanovesicles extracted from human adipose-derived stem cells irradiated with red light. 通过红光照射下从人脂肪干细胞中提取的纳米囊泡的再生作用恢复成纤维细胞功能。[J Control Release] PMID: 38447812摘要：成纤维细胞（hDF）广泛用于皮肤再生和各种皮肤疾病的治疗，但关于恢复因细胞衰老而减弱的治疗功效的研究却很少。干细胞和干细胞衍生材料外泌体的应用因恢复成纤维细胞的功能而受到关注，但仍存在意想不到的副作用或产量低的局限性。为了取得进展，干细胞衍生的纳米囊泡（NV）已开发出高产量、低风险的有效治疗试剂。在这项研究中，我们开发了一种使用红光照射的人类脂肪干细胞 (hADSC) 衍生的 NV (R-NV) 的方法，以增强治疗效果并使 hDF 恢复活力。通过红光照射，我们能够显着增加 R-NV 中干细胞因子和血管生成生物分子的含量。研究发现，用这些 R-NV 进行治疗可以增强迁移能力，并使老年 hDF 恢复到与年轻 hDF 相似的水平。在随后的体内实验中，用R-NVs治疗老年hDF表现出优异的皮肤伤口愈合效果，超过了年轻的hDF。总之，这项研究成功地诱导了 R-NV 的再生，并提高了以前被视为生物废物的旧 hDF 的治疗效果。
9.Extracellular vesicles as a promising source of lipid biomarkers for breast cancer detection in blood plasma. 细胞外囊泡作为血浆中乳腺癌检测的脂质生物标志物的来源。[J Extracell Vesicles] PMID: 38443328摘要：细胞外囊泡（EV），包括外泌体和微泡，介导癌症从发育到转移的细胞间通讯。基于 EV 的液体活检是一种有前途的癌症诊断策略，因为可以在癌症患者的体液中发现 EV。在这项研究中，研究了乳腺癌来源的 EV 的脂质组成以及血浆 EV 在鉴定乳腺癌检测脂质生物标志物方面的潜力。最初，对一组癌性和非癌性乳腺上皮细胞及其分泌的 EV 进行了非靶向脂质组学分析。我们发现，与亲本细胞相比，乳腺癌来源的 EV 富含鞘脂和甘油磷脂。最初的体外研究表明，EV 及其亲代细胞可以根据其脂质成分正确分类（100% 准确度）癌性和非癌性，以及各自的乳腺癌亚型。随后，对诊断为乳腺癌（原发性或进行性转移性乳腺癌）的女性以及健康女性的血浆 EV 进行了非靶向脂质组学分析。相应地，在分析血浆 EV 时，根据 EV 的脂质成分，对乳腺癌患者和健康女性进行了正确分类，总体准确率为 93.1%。同样，对原发性乳腺癌患者和健康女性的分析显示，其正确分类的总体准确率为 95%。此外，原发性乳腺癌和转移性乳腺癌被正确分类，总体准确率为 89.5%。这表明血浆 EV 的脂质可能是检测乳腺癌的生物标志物的有前途的来源。此外，本研究证明了非靶向脂质组学在 EV 脂质成分研究和 EV 相关生物标志物发现研究中的有用性。这是一项概念验证研究，也是进一步分析基于 EV 的乳腺癌生物标志物鉴定的起点。
10.Tailoring therapeutics via a systematic beneficial elements comparison between photosynthetic bacteria-derived OMVs and extruded nanovesicles. 通过对光合细菌衍生的 OMV 和挤出纳米囊泡之间的系统有益元素进行比较来定制治疗方法。[Bioact Mater] PMID: 38434148摘要：光合细菌（PSB）由于其光热能力和抗氧化特性而显示出作为药物或药物递送系统的巨大潜力。然而，其潜力的实现受到固有限制的阻碍，包括其相当大的尺寸、增强的免疫原性和受损的生物安全性。克服这些障碍并寻求更有效的解决方案仍然是当务之急。与细胞外囊泡类似，细菌外膜囊泡（OMV）在生物医学应用中表现出巨大的潜力。来自 PSB 的 OMV 封装了一系列丰富的生物活性成分，包括从其亲本细胞继承的蛋白质、核酸和脂质。因此，它们成为一种有前途且实用的替代方案。不幸的是，OMV 的产量低且粒径不一致。作为回应，通过受控挤压产生的细菌源性纳米囊泡 (BNV) 巧妙地克服了与 OMV 相关的挑战。然而，OMV 和BNV 在成分和随后的生物效应方面的差异仍然是个谜。在一项开创性的努力中，我们的研究精心培养了 PSB 衍生的 OMV 和 BNV，剖析了它们的细微差别。尽管 PSB 衍生的 OMV 和 BNV 之间的形态和大小差异很小，但后者含有更高浓度的活性成分和代谢物。特别值得注意的是 BNV 中溶血磷脂酰胆碱 (LPC) 水平的升高，其能够增强细胞增殖并启动下游信号通路，从而促进血管生成和上皮化。重要的是，我们的结果表明，BNV 可以通过协调 NIH-3T3 细胞内细胞增殖和迁移的和谐平衡，同时激活 EGFR/AKT/PI3K 通路，更有效地加速伤口闭合。相比之下，OMV 在抗癌方面具有显着的能力，可驱动巨噬细胞趋向 M1 表型并促进炎症细胞因子的释放。因此，我们的研究结果不仅提供了一个有前途的方法框架，而且还建立了一个明确的标准，用于辨别 OMV 和 BNV 在解决各种医疗状况方面的最佳应用。
11.Dandelion-derived vesicles-laden hydrogel dressings capable of neutralizing Staphylococcus aureus exotoxins for the care of invasive wounds. 蒲公英衍生的囊泡水凝胶敷料能够中和金黄色葡萄球菌外毒素，用于护理侵袭性伤口。[J Control Release] PMID: 38432468摘要：细菌感染引起的伤口愈合延迟仍然是临床治疗的主要挑战。细菌细胞外囊泡中的外毒素作为致病毒力因子发挥着关键作用。预计将开发安全且特异性的抗毒剂作为有效的抗细菌感染策略，而不是单一抗生素治疗。植物源性细胞外囊泡样纳米粒子已成为皮肤病有前景的治疗剂，但具体作用机制和临床转化的阐明仍需进一步推进。在此，分离出蒲公英衍生的细胞外囊泡样纳米颗粒（TH-EVN），并通过与金黄色葡萄球菌（S. aureus）外毒素特异性结合而发挥抗毒活性，从而保护宿主细胞免受攻击。TH-EVNs对外毒素的中和作用具有相当大的结合力和稳定性，在体内表现出完全的解毒效果。随后，明胶甲基丙烯酰水凝胶被开发为负载 TH-EVNs 的敷料，用于金黄色葡萄球菌外毒素侵袭性伤口。水凝胶敷料表现出良好的物理和机械性能，除了促进细胞增殖和迁移外，还可以实现伤口保留和 TH-EVN 的控制释放。体内结果显示治疗后加速上皮化、促进胶原成熟并减少炎症。总的来说，所开发的含有 TH-EVN 的水凝胶敷料为金黄色葡萄球菌外毒素相关的创伤提供了一种潜在的治疗方法。
12.Diagnostic liquid biopsy biomarkers in renal cell cancer.[Nat Rev Urol] PMID: 37758847摘要：肾细胞癌（RCC）的临床诊疗要求正在转向早期检测和早期干预，这给 RCC 诊断带来了新的挑战。随着新的诊断生物标志物的开发来区分良性和恶性小肾肿块（SRM），过度治疗可能会减少。与组织活检不同，液体活检是从患者的血液或尿液中获得的，因此是微创的，适合纵向监测。用于 RCC 诊断的最有希望的液体活检生物标志物类型是循环肿瘤细胞、细胞外囊泡 (EV) 和游离 DNA。循环肿瘤细胞检测具有最高的特异性，且处理时间和成本较低。然而，生物学特性和低灵敏度限制了这些标记物在 SRM 诊断中的使用。游离 DNA 可能会补充大体积肾细胞癌的诊断，但在 SRM 中的临床应用潜力有限。EVs具有最高的生物丰度和识别小量疾病的最高灵敏度；此外，这些标记物的分子特征使 EV 适用于多种分析应用。因此，目前，EV 检测在 RCC 诊断应用（包括 SRM 的识别）方面具有最大的潜力。所有这些液体生物标志物在临床实践中都具有潜力，有待验证研究。还需要实施生物标志物来改善 RCC 亚型的表征。最后，诊断生物标志物可能会扩展到预后或预测应用。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！
【关于华龛生物】
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作为高质量三维细胞制造专家，华龛生物提供基于3D微载体的一站式定制化细胞规模化扩增整体解决方案，打造了原创3D细胞智造平台，实现规模化、自动化、智能化、密闭式的细胞药物及其衍生品生产制备，以此帮助全球客户建立最为先进的细胞药物生产线。在开创【百亿量级】干细胞制备工艺管线后，加速向【千亿量级】进发，致力于以3D细胞规模化智造技术赋能细胞与基因治疗产业，惠及更多患者。
华龛生物的产品与服务，已广泛应用于基因与细胞治疗、细胞外囊泡、疫苗及蛋白产品等生产的上游工艺开发。同时，在再生医学、类器官与食品科技（细胞培养肉等）领域也具有广泛应用前景。并且，目前已助力多家细胞与基因治疗企业进行IND申报。
华龛生物拥有5000平米的研发与转化平台，其中包括1000余平的以3D细胞智造及微组织再生医学治疗产品为核心的CDMO服务平台；以及4000平米的GMP生产平台，并新建了1200L微载体生产线。此外还在上海设有2000余平的国际合作与技术应用中心，以技术创新持续融入全球生物产业新业态。
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