由于细胞药物在所需的工艺技术、仪器装备、人员要求等方面具有不同于传统化药和生物药的诸多特点，因此细胞药物的CDMO服务有其独特性，工艺与生产标准差异巨大，所要遵守的监管政策及法规随着技术的发展也在不断细化调整中。

国内细胞治疗产品的开发及服务，应该对我国现行细胞治疗产品的法规和指南有充分的理解和认知，包括国家药品监督管理局（NMPA）在2017年出台的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》规范、《药品生产质量管理规范（GMP）》（征求意见稿）中的细胞治疗产品附录等。而涉及干细胞治疗产品的开发，更应严格遵守《干细胞制剂质量控制及临床前指导原则》（2015）、《干细胞制剂制备质量管理自律规范》（2016）、《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则》（征求意见稿）（2021）等相关法规和行业指导原则。

在国内干细胞临床研究监管双轨制的政策下，无论是以干细胞临床研究项目备案（Non-IND），还是以IND申报为目的，干细胞治疗产品临床前研究内容均涉及基础研究、药学研究、药理毒理研究、临床试验方案等内容，其中干细胞的CMC(chemistry, manufacturing, controls) 贯穿于干细胞治疗产品开发的全生命周期，临床前阶段主要包括生产工艺研究、质量控制研究、初步稳定性研究等资料。

华龛生物干细胞治疗产品CDMO的业务范围聚焦于间充质干细胞（MSCs）临床前研究，包括不同组织来源的MSCs的分离、建库、工艺开发及放大、分析方法开发与质量研究、临床样品生产放行与IND申报等，CDMO服务内容包括以下几个方面：

1:基于质量源于设计（QbD）理念的干细胞产品开发策略

由于细胞的生物学复杂性，基于实验室操作习惯制备生产的干细胞不能形成真正的细胞治疗产品（CTP），最终影响细胞产品的质量和功效。CTP的制造者应根据基于产品和过程属性与产品质量相关的科学的、基于风险的过程原则设计细胞的制备工艺。

华龛生物提供包括：

① 依据细胞类型相关细胞属性、关键质量参数、临床适应症、细胞批量化生产规模等因素设计产品开发路线；

② 评估已有工艺研究及非临床数据；

③ 明确干细胞治疗产品作用机制及立项依据；

2:区别于其它二维细胞制备工艺的三维干细胞扩增 CMC 工艺

采用华龛3D TableTrix® 微载片及3D FloTrix®系列生物反应器，进行干细胞大规模扩增所涉及的生产工艺及干细胞质量评价，我们已在《干细胞3D微载体规模化生产工艺及质量控制》（上、下）一文中做了详细阐述。

基于3D FloTrix®细胞技术平台，华龛生物提供包括：

①药学研究 CMC 工艺方案设计；

②二维细胞培养工艺研究及细胞制备；

③三维细胞培养工艺研究及细胞制备；

④细胞制备工艺放大方案及各级细胞库建库； 

3:符合干细胞临床研究及 IND 申报要求的细胞质量分析方法及质量标准建立

干细胞治疗产品的制备应该应遵循《药品生产质量管理规范》（GMP） ，按照 IND 法规和质量要求生产药品，干细胞制剂符合《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则》，质量研究内容应覆盖干细胞基本生物学属性分析、微生物安全性分析、生物安全性分析、生物有效性分析等方面。

华龛生物提供包括：

① 结合已有数据及放大工艺确定细胞质量控制策略；

② 各级细胞库质量检测项目、检测方法及检验标准的建立；

③ 细胞制剂生产工艺体系、质量标准体系建立；

4:干细胞质量第三方复核

目前国内开展干细胞临床研究项目备案，或者干细胞药物IND申报，根据确定工艺制备生产的干细胞均应通过第三方质量复核，在此基础上才能开展后续的临床前药理毒理研究。依据不同路径，可选择中国食品药品检定研究院或具有 CNAS 认证的第三方机构对临床试验涉及的干细胞制剂进行质量复核。

华龛生物提供包括：

①第三方机构（中国食品药品检定研究院或具有 CNAS 认证的第三方机构）细胞质量复核资料撰写；

② 第三方机构细胞质量复核检验合同签署；

③ 在客户端或者华龛生物3D FloTrix®细胞技术平台进行三批次干细胞制剂制备及质量检验，送检细胞至第三方机构进行细胞质量复核检验；

客户案例：采用华龛三维工艺制备的干细胞开展中检院质量复核检验

5:临床前药学研究——CMC 药学研究资料

干细胞治疗产品的CMC在临床试验开始前，应开发控制策略，根据细胞生产制备所涉及的关键工艺参数、关键质量属性，对生产过程进行全流程的监控和反复优化，建立质量控制和风险管理体系。

华龛生物提供包括：

① 环境、设施设备监测；

② 生产用原材料、辅料、直接接触制品的包装材料和容器等检定方法及验证资料；

③ 分析方法验证；

④ 半成品、成品等稳定性研究相关资料；

⑤ 临床试验申请用样品的制造和检定记录；

6:临床前药理毒理研究

干细胞药物的药效学试验设计与传统生物药有相同的内容，同时应结合 MSCs 产品的作用机制，考虑不同动物种属/模型的药代动力学和药效学，包括细胞在动物体内的存活/定植、分化/整合、分布及安全性特征，以支持临床给药方案（给药部位、给药频率、给药期限等）的选择和设计。

华龛生物提供包括：

① 干细胞药物有效性及安全性实验方案设计；

② 药理毒理研究实验（CRO 公司第三方服务）； 

7:干细胞临床研究备案IND申报

华龛生物提供包括：

① 临床前药学研究资料撰写；

② 临床前药理毒理资料撰写；

③ 临床研究项目备案材料准备；

④ 新药 IND 申报材料准备；

⑤ 工艺优化转移及验证；

⑥ 一站式 IND 申报等法规相关服务；

8:GMP生产空间设计及确定、设备设施选择及性能确认

详见《华龛生物CDMO助力细胞治疗产品商业化——细胞GMP生产环境篇》

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干细胞临床研究项目备案及干细胞药物IND申报，两者除了在监管主体、执行主体、监管形式等方面有所不同，在临床前研究资料的准备上基本相同，均包括产品制备、质量检定、质量管理、临床前药理毒理、临床方案等合规流程。但这不代表干细胞临床研究项目备案资料可直接用于干细胞药物IND申报，干细胞生产及质量控制在以上各个环节能否满足国家药品监督管理总局审评中心(NMPA CDE)对于合规性、安全性、有效性及质量稳定性的要求，这是目前国内大多数干细胞备案项目难以达到的。

截止至2022年7月，我国已有26款干细胞产品通过新药注册申报（IND）获批进入临床试验，这些干细胞产品中大部份为60天默示许可制进入临床试验。

在完成临床试验后，干细胞治疗产品的CMC数据、非临床药理和毒理数据、人体药代动力学和生物利用度数据、微生物数据、临床数据、安全性数据更新报告、统计学数据、病例报告表、有关专利情况、样品、包装及标签等方面资料能否通过新药上市申请（NDA）还有待时间检验。

因此，CTD的制造者更应该基于QbD理念开发设计干细胞产品，在临床前研究阶段确保产品开发全过程满足监管需求。

参考：

1. 《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则》（征求意见稿）

2. 《干细胞3D微载体规模化生产工艺及质量控制》（上、下）：华龛公众号/干细胞者说公众号

3. 《华龛生物CDMO助力细胞治疗产品商业化——细胞GMP生产环境篇》：华龛公众号/干细胞者说公众号

下期预告：细胞外泌体产品服务篇

欲知详情如何 敬请关注华龛生物

 

 

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 细胞微载片 

• 已分别获得FDA DMF和CDE药用辅料资质

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【关于华龛生物】

北京华龛生物科技有限公司由清华大学医学院杜亚楠教授科研团队领衔创建，清华大学参股共建。核心技术源于清华大学的科技成果转化。公司专注于打造原创3D细胞“智造”平台，提供基于3D微载体的细胞规模化定制化扩增工艺整体解决方案。

华龛生物核心产品3D TableTrix®微载片（微载体），是自主创新型、首款可用于细胞药物开发的药用辅料级微载体。已通过中检院等相关权威机构的检验报告，并获得2项国家药监局药用辅料资质（CDE审批登记号：F20210000003、F20200000496）。同时，产品获得美国FDA DMF药用辅料资质（DMF：35481）。

华龛生物的产品与服务，可广泛应用于基因与细胞治疗、细胞外囊泡、疫苗及蛋白产品等生产的上游工艺开发。同时，在再生医学、类器官与食品科技（细胞培养肉等）领域也具有广泛应用前景。

公司拥有5000平米的研发与转化平台，其中包括4000平米的GMP生产平台，1000余平的以3D细胞智造及微组织再生医学治疗产品为核心的CDMO服务平台；新建1200L微载体生产线。相关技术已获得100余项专利成果，30余篇国际期刊报道。核心技术项目已获得多项国家级立项支持与应用。